Dysferlinopathie dans une cohorte de patients chinois : caractéristiques cliniques, spectre des mutations et résultats d’imagerie
La dysferlinopathie regroupe un ensemble de myopathies autosomiques récessives causées par des mutations du gène DYSF codant la dysferline. Cette pathologie englobe plusieurs phénotypes cliniques, notamment la myopathie de Miyoshi (MM), la dystrophie musculaire des ceintures de type 2B (LGMD2B), ainsi que des présentations atypiques telles que le phénotype proximo-distal (PD) et la myopathie distale des loges antérieures. Malgré les progrès en génétique, les corrélations génotype-phénotype restent mal comprises, en raison de l’émergence de cas atypiques et d’une variabilité intra-familiale marquée. Cette étude vise à caractériser les aspects cliniques, génétiques et radiologiques de la dysferlinopathie dans une cohorte chinoise, éclairant ainsi la diversité phénotypique et mutationnelle de la maladie.
Méthodes
L’étude a inclus rétrospectivement 28 patients index et 27 apparentés issus de 23 familles, suivis entre juillet 2014 et février 2019. Les évaluations comprenaient le dosage de la créatine kinase sérique, l’électromyographie, la biopsie musculaire et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) musculaire. L’infiltration graisseuse des muscles des cuisses et des jambes a été quantifiée par analyse du signal en IRM. Le séquençage ciblé par panel NGS (420 gènes associés aux maladies neuromusculaires) a été utilisé pour l’analyse génétique. Les variants identifiés ont été confirmés par séquençage de Sanger, et les nouveaux variants interprétés selon les recommandations de l’ACMG. Le consentement éclairé a été obtenu pour tous les participants.
Résultats
Vingt-six mutations différentes du gène DYSF ont été identifiées, dont 13 nouvelles (10 pathogènes et 3 probablement pathogènes). La mutation c.1667T>C, détectée chez cinq familles non apparentées (19,6 % des allèles), pourrait représenter une mutation fondatrice dans la population chinoise. Les mutations c.797_798delTT et c.836A>T étaient chacune présentes sur quatre allèles. Les mutations c.1667T>C et c.836A>T, exclusivement rapportées chez des patients chinois, soulignent une spécificité ethnique.
Sur le plan clinique, 11 patients présentaient une MM, 13 une LGMD2B et 4 un phénotype PD. L’atteinte isolée des membres inférieurs concernait 15 patients (dont 8 MM). L’âge moyen de début était de 22,0 ± 7,2 ans, plus précoce dans la MM (17,9 ± 7,2 ans) que dans la LGMD2B (25,0 ± 8,1 ans). Les porteurs de c.1667T>C avaient un début plus tardif (27,5 ± 9,5 ans vs 19,6 ± 4,6 ans).
Une variabilité phénotypique intra-familiale frappante a été observée. Dans la famille 3, un sibling présentait une MM avec faiblesse distale évoluant vers une atteinte proximale, tandis qu’un autre avait une LGMD2B d’emblée proximale. Dans la famille 23, un patient PD portait des mutations composées hétérozygotes (c.1644delA et c.5828_5843delCCTTGGACCAGCTGGA), contre une MM homozygote pour c.1644delA chez un apparenté.
L’IRM musculaire a révélé une infiltration graisseuse prédominante aux loges postérieures des cuisses (semi-membraneux, semi-tendineux, biceps fémoral) et du mollet (soléaire, gastrocnémiens). Les scores moyens d’infiltration graisseuse étaient de 1,0 (cuisses antérieures/médiales) vs 2,0 (cuisses postérieures), et de 3,0 au mollet postérieur.
Discussion
Cinquante pour cent des mutations identifiées étaient nouvelles, localisées principalement dans les domaines C2 et DysF de la dysferline. Ces domaines, impliqués dans la liaison au calcium et la réparation membranaire, sont cruciaux pour la stabilité protéique. La mutation c.1667T>C, associée à un début tardif, et c.836A>T, spécifiques à la population chinoise, élargissent le spectre génotype-phénotype.
La variabilité intra-familiale observée suggère l’implication de facteurs modulateurs (génétiques, épigénétiques ou environnementaux) dans l’expression phénotypique. L’absence de chevauchement mutationnel avec les cohortes japonaises renforce l’hypothèse de spécificités ethniques.
Conclusion
Cette étude met en évidence la richesse mutationnelle et la diversité clinique de la dysferlinopathie en Chine. Les mutations c.1667T>C et c.836A>T, ethno-spécifiques, élargissent les corrélations génotype-phénotype. La variabilité intra-familiale souligne la complexité physiopathologique de la maladie, nécessitant des approches diagnostiques et thérapeutiques personnalisées.
doi : 10.1097/CM9.0000000000001343