DLG7/DLGAP5 comme cible thérapeutique potentielle dans le cancer gastrique
Le cancer gastrique demeure l’une des tumeurs malignes les plus agressives et létales à l’échelle mondiale, avec environ 1,09 million de nouveaux cas et 770 000 décès recensés en 2020. Les stades avancés de la maladie limitent souvent les options chirurgicales, laissant la chimiothérapie comme principal traitement. Cependant, la survie des patients atteints de cancer gastrique avancé reste faible, soulignant le besoin urgent de nouvelles cibles thérapeutiques et de stratégies plus efficaces. Cette étude explore le rôle de la protéine Disc large homolog 7 (DLG7) et de son gène codant, DLG associated protein 5 (DLGAP5), dans la progression du cancer gastrique et leur potentiel comme cibles thérapeutiques.
DLG7, une protéine associée aux microtubules codée par DLGAP5, joue un rôle clé dans la réorganisation chromosomique et la stabilité génique. Une dérégulation de DLGAP5 a été impliquée dans la carcinogenèse, avec une surexpression rapportée dans divers cancers, dont le cancer gastrique. Les mécanismes précis par lesquels DLGAP5 contribue au développement tumoral restent mal compris. Cette étude vise à élucider son rôle fonctionnel et son potentiel thérapeutique.
Menée avec l’approbation éthique de l’Hôpital populaire de la Région autonome du Tibet et le consentement éclairé des participants, l’étude a analysé six paires de tissus cancéreux et normaux prélevés lors de chirurgies. Les niveaux d’ARNm de DLGAP5 et de la protéine DLG7 ont été quantifiés. Les résultats montrent une augmentation significative de ces marqueurs dans les tissus tumoraux (P < 0,010), confirmant la surexpression de DLGAP5. Des lignées cellulaires cancéreuses (MKN-45, BGC-823, MGC-803) ont également présenté des taux élevés de DLG7 par rapport aux cellules épithéliales normales GES1.
L’inhibition de DLGAP5 par shRNA (shDLGAP5) dans les cellules MKN et MGC a réduit significativement leur prolifération (test CCK-8, P < 0,010 à 48–96 heures). Cette observation corrobore des études antérieures indiquant que DLGAP5 améliore la prolifération cellulaire, notamment via la stabilisation de la Gankyrine, une oncoprotéine favorisant la dégradation de la protéine suppresseuse de tumeur p53.
Les tests de migration (scratch assay) et d’invasion (Transwell) ont révélé une diminution significative des capacités migratoires et invasives des cellules après inhibition de DLGAP5 (P < 0,050), un phénomène également observé dans d’autres cancers comme le carcinome pulmonaire non à petites cellules.
Dans un modèle murin, l’injection de cellules MGC avec shDLGAP5 a entraîné une réduction de la taille tumorale, une baisse de l’expression de Ki-67 (marqueur de prolifération) et une diminution de l’angiogenèse (évaluée par coloration H&E et expression du VEGF). Ces résultats in vivo confirment le rôle de DLGAP5 dans la croissance tumorale et la vascularisation.
En conclusion, cette étude démontre que DLG7/DLGAP5 participe activement à la prolifération, migration, invasion et angiogenèse des cellules cancéreuses gastriques. Son inhibition, tant in vitro qu’in vivo, en fait une cible thérapeutique prometteuse. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer son applicabilité clinique.
Financement
Ce travail a été soutenu par les Projets technologiques clés de la Région autonome du Tibet, le Projet de recherche postdoctorale de l’Hôpital de l’Ouest de l’Université du Sichuan et la Fondation chinoise pour les sciences postdoctorales. Les auteurs déclarent aucun conflit d’intérêts.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001859