Diabète de type 1 induit par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) sont des anticorps monoclonaux conçus pour cibler les molécules régulatrices des points de contrôle immunitaires qui inhibent l’activation des lymphocytes T. Ces molécules incluent l’antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) et la protéine de mort cellulaire programmée-1 (PD-1), situées à la surface des lymphocytes T, ainsi que le ligand de mort cellulaire programmée-1 (PD-L1), exprimé sur les cellules tumorales et d’autres cellules présentatrices d’antigènes. Les ICI ont révolutionné le traitement du cancer en augmentant la capacité du système immunitaire à combattre les tumeurs. Cependant, leur utilisation est associée à divers effets indésirables liés à l’immunité (irAEs), dont le développement d’un diabète sucré de type 1 (DT1). Cet article offre une revue complète du DT1 induit par les ICI, en se concentrant sur son incidence, ses caractéristiques cliniques, ses mécanismes et sa prise en charge.

Introduction aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires

Les ICI sont une classe de médicaments bloquant les molécules de points de contrôle immunitaires, augmentant ainsi la réponse immune contre les cellules cancéreuses. Le CTLA-4 et le PD-1 jouent un rôle clé dans le maintien de la tolérance aux auto-antigènes. Le CTLA-4, exprimé sur les lymphocytes T dans les tissus lymphoïdes, inhibe compétitivement la molécule de co-stimulation CD28 en se liant à CD80/86 sur les cellules présentatrices d’antigènes. Le PD-1, quant à lui, est exprimé sur les lymphocytes T chroniquement activés dans les tissus périphériques et transmet des signaux inhibitrices en interagissant avec PD-L1 et PD-L2.

Les ICI tels que le nivolumab et le pembrolizumab (anti-PD-1), l’atézolizumab et le durvalumab (anti-PD-L1), ainsi que l’ipilimumab (anti-CTLA-4), sont largement utilisés dans le traitement de cancers comme le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules et le carcinome rénal. Bien que ces thérapies montrent une efficacité significative, elles provoquent des irAEs pouvant toucher presque tous les systèmes organiques. Parmi ces effets, le DT1 reste rare mais potentiellement mortel en raison de son apparition rapide et de son irréversibilité.

Incidence du DT1 induit par les ICI

Le diabète induit par les ICI était initialement considéré comme rare dans les essais cliniques. Le premier cas a été rapporté chez 1 patient sur 207 traités par anti-PD-L1 en 2012. Une méta-analyse de 38 essais randomisés incluant 7 551 patients a révélé une incidence de 0,2 % (13 cas), principalement associés aux anti-PD-1. Cependant, des études en vie réelle suggèrent une incidence plus élevée. Une étude rétrospective portant sur 538 patients atteints de mélanome métastatique traités par anti-PD-1 a rapporté 10 cas (1,9 %) de diabète insulinodépendant. Une autre étude incluant 1 444 patients traités par ICI a identifié 12 cas (0,8 %) de DT1, aucun n’étant induit par l’anti-CTLA-4 en monothérapie. Une série de cas sur six ans a recensé 27 patients développant un DT1, soit 0,9 % des traités par anti-PD-1/PD-L1.

Caractéristiques cliniques du DT1 induit par les ICI

Au total, 103 cas de DT1 insulinodépendant ont été rapportés, dont 13 chez des patients asiatiques. L’âge variait de 28 à 87 ans, avec une prédominance masculine (58 hommes vs 31 femmes). Le mélanome était le cancer le plus fréquent (46,6 %), reflétant l’approbation précoce des ICI pour cette indication. La majorité des patients (90,3 %) ont reçu des anti-PD-1 seuls ou en combinaison avec des anti-CTLA-4. Le délai médian d’apparition de l’hyperglycémie variait de 5 jours à 23 mois. L’hémoglobine glyquée (HbA1c) au diagnostic s’étendait de 5,8 % à 13,7 %. Notamment, 62,1 % des patients présentaient une acidocétose diabétique (ACD) au diagnostic, et 43,7 % avaient une HbA1c < 8,7 %, évoquant un DT1 fulminant. Les taux de peptide C étaient effondrés ou diminuaient rapidement.

Les auto-anticorps spécifiques du DT1 n’étaient positifs que chez 32,9 % des patients testés : anticorps anti-GAD (33,8 %), anti-IA-2 (13,5 %) et anti-insuline (6,2 %). Les autres anticorps (anti-cellules d’îlots, anti-ZnT8) étaient rarement détectés.

Différences entre DT1 induit par les ICI et DT1 spontané

Plusieurs distinctions émergent : 1) un âge d’apparition plus avancé reflétant la population traitée par ICI ; 2) une fréquence plus élevée d’ACD et de formes fulminantes ; 3) une positivité moindre des auto-anticorps ; 4) une association forte avec l’haplotype HLA-DR4 (présent chez 60 % des cas contre 30 % dans le DT1 classique).

Mécanisme du diabète de type 1 induit par les ICI

La pathogenèse implique la destruction des cellules β pancréatiques par des lymphocytes T auto-réactifs. Le blocage de PD-1/PD-L1 abolit l’inhibition des lymphocytes T spécifiques des auto-antigènes pancréatiques. Des études précliniques montrent que les souris NOD développent un diabète accéléré sous anti-PD-1/PD-L1. Chez l’homme, une expression réduite de PD-1/PD-L1 a été observée dans le DT1 spontané. Certains polymorphismes de PD-1/PD-L1 sont associés au risque de DT1. En revanche, le rôle du CTLA-4 semble mineur, avec aucun cas rapporté sous anti-CTLA-4 seul.

Prise en charge du DT1 induit par les ICI

Contrairement à d’autres irAEs, les corticostéroïdes sont inefficaces. L’insulinothérapie intensive est indispensable, avec des schémas multi-injections quotidiens. Le dépistage glycémique et de l’HbA1c avant/durant le traitement par anti-PD-1 est recommandé. Une éducation des patients sur les symptômes d’hyperglycémie et d’ACD est cruciale. Le diagnostic précoce repose sur le dosage du peptide C, des auto-anticorps et le typage HLA.

Perspectives futures

La généralisation des ICI nécessite des recherches approfondies sur : 1) les sous-populations lymphocytaires T impliquées ; 2) les interactions T/B ; 3) les facteurs génétiques/environnementaux de risque ; 4) le développement de biomarqueurs prédictifs. Une meilleure compréhension des mécanismes pourrait guider des stratégies préventives ou personnalisées.

Conclusion

Le DT1 induit par les ICI, principalement associé aux anti-PD-1, constitue un effet indésirable grave de l’immunothérapie anticancéreuse. Son apparition brutale, son lien fréquent avec l’ACD et son caractère définitif exigent une vigilance accrue. L’insulinothérapie précoce reste le pilier du traitement. Des études supplémentaires sont nécessaires pour élucider les mécanismes sous-jacents et optimiser la prise en charge.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000000972