Développements Thérapeutiques dans la Maladie du Foie Gras Associée à la Dysfonction Métabolique
La maladie du foie gras associée à la dysfonction métabolique (MAFLD) est devenue l’une des maladies hépatiques chroniques les plus répandues dans le monde, posant des risques significatifs de dysfonction multiorganique, y compris des événements cardiovasculaires, des complications de la cirrhose et même des malignités. Le fardeau sanitaire de la MAFLD nécessite le dépistage des patients à haut risque et la fourniture d’un traitement individualisé et complet. Malgré de nombreux agents entrant dans des essais cliniques chaque année, il n’existe toujours pas de médicament approuvé efficace pour la MAFLD. La redéfinition de la MAFLD met l’accent sur les troubles métaboliques associés et l’obésité, soulignant la nécessité d’approches thérapeutiques adaptées en fonction des sous-groupes de patients.
De la NAFLD à la MAFLD
La transition de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) à la MAFLD représente un changement significatif dans le paradigme diagnostique. La MAFLD est caractérisée par une stéatose hépatique associée à l’une des trois caractéristiques métaboliques suivantes : surpoids/obésité, diabète de type 2 (DT2), ou des individus maigres avec au moins deux facteurs de risque cardiométaboliques. Cette nouvelle nomenclature vise à réduire l’hétérogénéité des patients NAFLD avec une dysfonction métabolique concomitante et souligne le risque de troubles cardiométaboliques et des résultats indésirables associés. La pandémie mondiale d’obésité et de DT2 a augmenté la prévalence des troubles métaboliques chez les individus atteints de NAFLD, avec plus de la moitié des patients NAFLD étant obèses et environ 20% ayant un DT2. Inversement, la NAFLD est très répandue chez les sujets DT2 et obèses. La nouvelle nomenclature vise également à accroître la sensibilisation des décideurs politiques et à encourager les investissements publics et privés pour un développement thérapeutique plus efficace et efficient.
Troubles Métaboliques et Pathogenèse de la NAFLD
La MAFLD et les troubles métaboliques partagent des mécanismes pathogéniques communs, avec les acides gras libres (FFA) et la résistance à l’insuline jouant des rôles centraux. L’augmentation des FFA dans les hépatocytes déclenche un stress oxydatif continu, aggravant davantage la résistance à l’insuline. La progression de la MAFLD est accélérée par des degrés variables de résistance à l’insuline, avec une accumulation accrue de graisse dans le foie et d’autres organes contribuant à des résultats cardiométaboliques indésirables. Le fardeau de la maladie est substantiel, compte tenu de l’épidémie mondiale de MAFLD, les patients ayant un double risque de mourir d’une maladie cardiovasculaire par rapport à une maladie hépatique. Malgré cela, il n’existe toujours pas de médicament spécifique approuvé pour la MAFLD ou la stéatohépatite.
Perte de Poids : Traitement Fondamental de la MAFLD
Intervention sur le Mode de Vie
L’intervention sur le mode de vie, incluant la restriction calorique et l’activité physique, est la pierre angulaire de la gestion de la MAFLD. Les régimes hypocaloriques, la composition alimentaire et la fréquence des repas influencent le contenu en triglycérides intrahépatiques. Un régime méditerranéen, faible en cholestérol et en acides gras saturés, est recommandé pour les patients atteints de MAFLD. Les régimes cétogènes ont montré un potentiel dans l’amélioration de la résistance à l’insuline et de la stéatose hépatique, mais nécessitent une évaluation plus approfondie pour les effets à long terme et la sécurité. L’activité physique améliore l’efficacité des interventions diététiques, avec des exercices aérobiques et de résistance efficaces pour réduire le contenu en graisse hépatique. L’exercice de résistance peut être plus réalisable pour les patients qui ne tolèrent pas l’exercice aérobique. La sarcopénie et l’obésité sarcopénique sont reconnues comme des facteurs de risque indépendants pour la MAFLD, avec l’activité physique, en particulier l’exercice de résistance, jouant un rôle crucial dans la gestion.
Médicaments Anti-Obésité
Les médicaments anti-obésité font face à des défis techniques et sociétaux. Les médicaments actuellement approuvés incluent l’orlistat, la naltrexone/bupropion, le liraglutide et le sémaglutide. L’orlistat a montré une diminution du contenu en graisse hépatique dans des études récentes, mais son efficacité dans la MAFLD nécessite des investigations supplémentaires. Le liraglutide et le sémaglutide ont démontré des avantages dans la perte de poids et la réduction de la graisse hépatique, avec le liraglutide attirant l’attention dans les directives. Le sémaglutide a montré une efficacité dans l’amélioration de la résistance à l’insuline et la réalisation d’une perte de poids persistante chez les patients atteints de MAFLD.
Chirurgie Bariatrique : Solution pour une Perte de Poids Persistante
La chirurgie bariatrique est une approche efficace pour une perte de poids significative chez les patients obèses morbides atteints de MAFLD, avec plus de la moitié atteignant une résolution de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) et 30 à 40% montrant une amélioration de la fibrose hépatique. La chirurgie bariatrique est rentable pour les patients atteints de MAFLD avec une fibrose avancée ou une obésité morbide, offrant un maintien à long terme de la résolution de la NASH et de l’amélioration de la fibrose. Cependant, la sécurité de la chirurgie bariatrique chez les patients cirrhotiques nécessite une évaluation plus approfondie.
Agents Anti-Hyperglycémiants pour les Patients atteints de MAFLD
Le DT2 coexiste fréquemment avec la MAFLD, agissant comme un facteur de risque fort pour la progression de la maladie. Les agents anti-hyperglycémiants, en particulier les agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1 RA), les thiazolidinediones et les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT-2), ont montré des promesses dans l’amélioration des caractéristiques histologiques de la stéatohépatite. La metformine et les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) n’ont pas montré d’efficacité significative dans la stéatose ou la fibrose hépatique.
Agonistes des Récepteurs du Peptide-1 de Type Glucagon
Les GLP-1RA, incluant l’exénatide, le liraglutide et le sémaglutide, ont démontré une efficacité dans la perte de poids, l’amélioration des enzymes hépatiques et la réduction de la graisse hépatique chez les patients DT2 atteints de MAFLD. Le liraglutide a montré un potentiel dans la prévention de la progression de la fibrose hépatique, tandis que le sémaglutide a atteint des taux élevés de résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose.
Inhibiteurs du Cotransporteur Sodium-Glucose de Type 2
Les inhibiteurs SGLT-2, tels que la dapagliflozine, la luseogliflozine, la canagliflozine, l’ipragliflozine et l’empagliflozine, ont montré des améliorations dans le contenu en graisse hépatique chez les patients DT2 atteints de MAFLD. L’empagliflozine a démontré des améliorations histologiques dans la stéatose, la ballonisation des hépatocytes et la fibrose chez les patients NASH avec DT2.
Thiazolidinediones
Les thiazolidinediones, incluant la pioglitazone, réduisent les FFA plasmatiques, diminuent le dépôt de graisse hépatique et améliorent la résistance à l’insuline. La pioglitazone a montré une efficacité significative dans l’inversion de la fibrose chez les patients NASH, malgré les préoccupations concernant la prise de poids pendant le traitement.
Metformine et Inhibiteurs de la Dipeptidyl Peptidase 4
La metformine, un agent classique pour le DT2, a montré des avantages dans la résistance à l’insuline, la perte de poids et les enzymes hépatiques, mais manque d’amélioration histologique significative dans la MAFLD. Les inhibiteurs DPP-4 n’ont pas démontré d’efficacité dans l’amélioration de la stéatose ou de la fibrose hépatique et ne sont pas recommandés pour les patients atteints de MAFLD.
Modulateurs des Troubles Métaboliques
Les modulateurs ciblant les acides biliaires, les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) et les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF) ont montré un potentiel thérapeutique dans la MAFLD.
Récepteur Farnesoid X
L’acide obéticholique (OCA), un agoniste du FXR, a atteint le critère d’évaluation principal d’amélioration de la fibrose chez les patients NASH. Cependant, des préoccupations concernant les événements indésirables, y compris le prurit et l’augmentation du cholestérol LDL, ont retardé son approbation. Les nouveaux agonistes du FXR, tels que l’EDP-305 et le cilofexor, ont montré des améliorations dans les critères d’évaluation non invasifs de la NASH, mais nécessitent des études à plus long terme pour évaluer les avantages en matière de fibrose.
Récepteurs Activés par les Proliférateurs de Peroxysomes
Les agonistes pan-PPAR, tels que le lanifibranor, ont montré une efficacité dans la réduction de la fibrose hépatique et l’expression des gènes inflammatoires. Le saroglitazar, un agoniste double PPARα/γ, a été approuvé pour le traitement de la NASH en Inde, montrant des réductions dans le contenu en graisse hépatique et les niveaux d’ALT sérique. L’elafibranor, un agoniste double PPARα/δ, a montré des taux plus élevés de résolution de la NASH mais a été interrompu en raison d’une amélioration histologique insuffisante et de préoccupations de sécurité.
Facteurs de Croissance des Fibroblastes
L’aldafermin, un analogue de l’FGF19 modifié, a montré des réductions dans le contenu en graisse hépatique mais manque d’amélioration significative de la fibrose. L’efruxifermin et le pegbelfermin, analogues de l’FGF21, ont démontré une efficacité puissante dans la réduction du contenu en graisse hépatique et l’amélioration des paramètres cardiométaboliques.
Gestion des Autres Risques Métaboliques
Les statines sont sûres pour les patients atteints de MAFLD et utiles pour réduire les événements cardiovasculaires. Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, tels que le telmisartan, sont sûrs et montrent un potentiel dans la réduction des niveaux d’ALT sérique. Des agents ciblant directement le stress, l’apoptose, l’inflammation et la fibrose des hépatocytes sont urgemment nécessaires pour les patients atteints de NASH fibrotique.
Résumé
La MAFLD représente une maladie hétérogène avec des caractéristiques cliniques et des résultats variables. L’obésité, le syndrome métabolique et le DT2 augmentent le risque de MAFLD et des complications associées. L’intervention sur le mode de vie reste le traitement fondamental, avec la chirurgie bariatrique offrant des avantages significatifs pour les patients obèses morbides. Les agents anti-hyperglycémiants et les nouveaux modulateurs du métabolisme glucolipidique montrent des promesses dans l’amélioration de la MAFLD. Les essais cliniques en cours devraient identifier de nouveaux agents capables d’atteindre des résultats cliniques significatifs dans la MAFLD.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002091