Desmoplakin et manifestations cliniques de la cardiomyopathie liée à Desmoplakin

La desmoplakine (DSP), encodée par le gène DSP situé sur le chromosome 6p24.3, est un composant critique des desmosomes—structures spécialisées assurant l’adhésion cellulaire dans les tissus soumis à un stress mécanique, tels que le myocarde et l’épiderme. La DSP existe sous trois isoformes générées par épissage alternatif : DSP-I (longue), DSP-Ia (intermédiaire) et DSP-II (courte). Ces isoformes diffèrent principalement par la longueur de leurs domaines centraux en hélice alpha. La DSP-I, isoforme cardiaque dominante, possède un domaine hélicoïdal complet, tandis que la DSP-Ia conserve la moitié et la DSP-II en manque deux tiers. Bien que la DSP-II ait été initialement considérée comme spécifique de la peau, des traces de ses transcrits ont été détectées dans les tissus cardiaques, incluant l’atrium gauche, le ventricule et le septum interventriculaire. La DSP-Ia, présente dans les tissus aortiques et les kératinocytes épidermiques, montre une expression minime dans le cœur.

Rôles structuraux et fonctionnels de la DSP

Les desmosomes des cardiomyocytes intègrent la DSP, la desmogléine (DSG), la desmocolline (DSC), la plakoglobine (PKG) et la plakophiline (PKP). La DSP ancre les filaments intermédiaires (comme la desmine) à la membrane plasmique via ses domaines C-terminaux de répétition plakine (PRD A, B, C) et un domaine glycine-sérine-arginine (GSR). Cette ancrage garantit une résilience mécanique en redistribuant les forces intercellulaires. La DSP régule également le couplage électrique en stabilisant les jonctions communicantes de connexine 43 (Cx43) et les canaux sodiques voltage-dépendants (Nav1.5). Des modèles expérimentaux montrent que le silence de la DSP perturbe la localisation de Cx43, réduit la densité du courant sodique et ralentit la vitesse de conduction—facteurs clés de l’arythmogénèse.

La DSP est indispensable au développement embryonnaire. La délétion homozygote de DSP chez la souris entraîne une létalité embryonnaire au jour 6,5 (E6.5) en raison de défauts d’adhésion cellulaire et d’une prolifération altérée. Chez les embryons de Xenopus, la DSP facilite la migration des cellules épidermiques durant la morphogenèse, soulignant son rôle au-delà des tissus cardiaques.

Mécanismes moléculaires de la cardiomyopathie liée à DSP

Signalisation Wnt/β-caténine

Les mutations de la DSP compromettent l’intégrité desmosomale, libérant la PKG dans le noyau. La PKG nucléaire entre en compétition avec la β-caténine pour se lier aux facteurs de transcription TCF/LEF, inhibant la signalisation Wnt canonique. Cette inhibition favorise l’adipogenèse et la fibrogenèse au détriment de la myogenèse. Par exemple, la variante tronquante DSP c.832delG augmente la PKG nucléaire tout en réduisant la β-caténine, accélérant le dépôt adipocytaire et fibrotique dans le tissu cardiaque.

Voie Hippo/YAP

Un déficit en DSP active la cascade Hippo (MST1/2 et LATS1/2), entraînant la phosphorylation et l’inactivation de la protéine YAP. La YAP inactive ne peut promouvoir la prolifération des cardiomyocytes et inhibe la signalisation Wnt en séquestrant la β-caténine dans le cytoplasme. Cette double dysrégulation aggrave le remplacement fibro-adipeux myocardique, caractéristique de la cardiomyopathie arythmogène (ACM).

Dérégulation de la Connexine 43 (Cx43)

La DSP stabilise la Cx43 en empêchant sa dégradation lysosomale via l’inhibition de la voie ERK1/2-MAPK. La perte de DSP accélère l’internalisation et la dégradation de Cx43, altérant la communication intercellulaire. De plus, la DSP interagit avec la protéine EB1 liant les microtubules pour guider le trafic de Cx43 vers la membrane plasmique. Les mutations du N-terminal de la DSP (ex. N458Y, I533T) perturbent cette interaction, causant une localisation aberrante de Cx43.

Réponse inflammatoire

Les lésions myocardiques dans la cardiomyopathie à DSP déclenchent un infiltrat inflammatoire à dominance neutrophilique, avec persistance de macrophages et lymphocytes T dans les zones fibrotiques. Des cas cliniques montrent une captation accrue de 18F-fluorodésoxyglucose (FDG) en TEP, mimant une myocardite ou une sarcoïdose. Les épisodes inflammatoires récurrents pourraient accélérer la fibrose ventriculaire gauche (VG) et la dysfonction systolique.

Spectre clinique de la cardiomyopathie liée à DSP

Cardiomyopathie arythmogène à prédominance gauche

Reclassée en 2019 comme sous-type distinct d’ACM, la cardiomyopathie à DSP affecte principalement le VG. Elle se caractérise par des lésions myocardiques épisodiques, une fibrose précédant la dysfonction systolique et un fardeau élevé d’arythmies ventriculaires. Les porteurs de mutations DSP présentent souvent des syncopes, une mort subite cardiaque (SCD) ou une insuffisance cardiaque. Par exemple, la variante DSP c.3735_3741dupAAATCGA a causé une hypokinésie VG sévère, une dilatation et un rehaussement tardif mi-myocardique chez un patient avec SCD post-effort. Les mutations tronquantes (ex. c.6310delA) corrèlent avec des phénotypes agressifs, incluant une non-compaction du VG (LVNC) et des traits de cardiomyopathie dilatée (DCM).

Syndromes de chevauchement et erreurs diagnostiques

1. Cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène (ARVC) :
   Les mutations DSP représentent 10 %–15 % des cas d’ARVC (ARVC8). Contrairement à l’ARVC liée à PKP2, la cardiomyopathie à DSP implique souvent une fibrose biventriculaire ou VG-prédominante, rendant les critères diagnostiques Task Force moins sensibles.

2. Non-compaction du ventricule gauche (LVNC) :
   Les mutations tronquantes DSP (ex. c.5208_5209delAG) causent une hypertrabéculation et une non-compaction ventriculaire. La variante DSP c.1339C>T est associée à une LVNC avec insuffisance cardiaque sévère précoce.

3. Cardiomyopathie dilatée (DCM) :
   Les variants récessifs DSP (ex. hétérozygotes composites) se manifestent par une DCM précoce sans atteinte cutanée. La fibrose progressive secondaire aux lésions myocardiques répétées distingue cette entité des DCM idiopathiques.

4. Similitude avec la myocardite :
   Les lésions VG aiguës miment une myocardite virale. La variante DSP hétérozygote p.Arg1458Ter a été identifiée chez des frères atteints de myocardites récurrentes déclenchées par l’effort. L’IRM cardiaque révèle un rehaussement sous-épicardique tardif, souvent confondu avec une sarcoïdose.

Syndromes cardio-cutanés

1. Maladie de Naxos et syndrome de Carvajal :
   Les mutations récessives DSP causent la maladie de Naxos (cheveux laineux, kératodermie palmoplantaire [KPP], ARVC) et le syndrome de Carvajal (KPP, cheveux laineux, cardiomyopathie VG-dominante). Les troncations des domaines plakine C-terminaux (ex. exons 23–24) perturbent la liaison aux filaments intermédiaires, conduisant à des arythmies ventriculaires et insuffisance cardiaque précoces.

2. Syndrome érythro-kératodermie-cardiomyopathie (EKC) :
   Les mutations de novo faux-sens dans le domaine spectrine de la DSP (ex. p.Ser597Leu) provoquent une érythrokératodermie, une ichtyose, des défauts de l’émail dentaire et une cardiomyopathie progressive. Ces mutations altèrent l’assemblage des desmosomes et la sécrétion lipidique des kératinocytes.

Implications diagnostiques et thérapeutiques

Les corrélations génotype-phénotype révèlent que les mutations tronquantes DSP (ex. c.3737dupA) causent une dysfonction VG sévère, tandis que les variants faux-sens (ex. p.His1684Arg) affectent principalement les canaux ioniques, altérant la conduction. La suppression de la DSP dans les cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) réduit les courants Nav1.5 et calciques de type L, raccourcit la durée du potentiel d’action et augmente les courants potassiques transitoires—observations cohérentes avec une susceptibilité arythmique.

Le dépistage familial est crucial, car 41 % des probants ont des apparentés avec SCD. L’IRM cardiaque et la TEP au 18F-FDG aident à différencier la cardiomyopathie à DSP des pathologies inflammatoires ou ischémiques. Les thérapies émergentes ciblant la voie Wnt (ex. lithium) ou Hippo-YAP pourraient atténuer le remodelage fibro-adipeux.

Conclusion

La cardiomyopathie liée à DSP représente un sous-type unique d’ACM avec des manifestations cliniques variées, chevauchant l’ARVC, la LVNC, la DCM et la myocardite. Sa pathogenèse implique une adhésion cellulaire défectueuse, une signalisation Wnt/Hippo aberrante et des cascades inflammatoires. La reconnaissance des motifs génotype-spécifiques—tels que la prédominance VG dans les mutations tronquantes ou l’atteinte cardio-cutanée dans les variants récessifs—est essentielle pour un diagnostic précis et une stratification du risque. Les recherches futures doivent clarifier la pathogénicité des polymorphismes DSP et explorer des thérapies ciblées pour moduler la progression de la maladie.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001581