Dérégulation transcriptomique dans les échantillons de maladie hyper-progressive induite par le blocage des points de contrôle immunitaires
L’immunothérapie tumorale a connu des avancées majeures ces dernières années, notamment grâce au blocage des points de contrôle immunitaires (ICB). Cependant, ce traitement peut provoquer une maladie hyper-progressive (HPD), caractérisée par une croissance tumorale accélérée après immunothérapie. Cette étude explore la dérégulation transcriptomique dans des échantillons de HPD, en se focalisant sur les mécanismes moléculaires sous-jacents.
Méthodes
Des échantillons cliniques de HPD ont été analysés à partir de la base de données Gene Expression Omnibus (GSE126044). Les analyses statistiques ont été réalisées avec R 3.6.2, utilisant une ANOVA à un facteur pour les variables continues et un test du Chi² pour les variables catégorielles. La survie a été évaluée par la méthode de Kaplan-Meier. Des étapes bioinformatiques détaillées sont fourlies dans les méthodes supplémentaires. La validation fonctionnelle de l’expression de facteurs d’épissage a été effectuée via des tests d’invasion transwell sur des lignées cellulaires de cancer du poumon.
Résultats
Quatre échantillons non répondeurs ont été identifiés comme HPD, avec une survie sans progression médiane de 0,6 mois et une survie globale médiane de 1 mois. Aucune différence significative en termes de sexe ou d’âge n’a été observée entre les groupes HPD, non répondeurs non-HPD (NR) et répondeurs (DR).
L’abondance des cellules immunitaires dans les tissus tumoraux a été estimée via l’expression de marqueurs immunitaires. Le score immun médian des échantillons HPD était inférieur à celui du groupe DR mais supérieur au groupe NR. Le profil d’infiltration cellulaire des HPD était plus proche de celui des DR.
L’analyse différentielle a révélé 2210 gènes significativement modifiés entre HPD et DR. Les gènes de la voie du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (MHC-II), tels que LGMN et CTSB, étaient enrichis dans le groupe HPD. La voie de production d’IgA par le réseau immunitaire intestinal était également enrichie. Aucun changement significatif n’a été observé pour les gènes MHC-I.
Les modifications d’épissage alternatif (ASE), notamment les rétentions d’introns (IR), étaient regroupées dans les HPD. Les gènes liés aux ASE présentaient des changements dans les voies impliquant les cellules immunitaires antitumorales. Le gène NLRC5, régulateur de l’échappement immunitaire, montrait une utilisation réduite d’exons dans les HPD. Le facteur d’épissage SRSF2 a été identifié comme le gène le plus significativement surexprimé, corrélé à une augmentation de l’invasion cellulaire in vitro. Les données cliniques de la TCGA ont confirmé qu’une expression élevée de SRSF2 réduisait la survie globale.
Discussion
La surexpression de la voie MHC-II dans les HPD contraste avec les études associant tsMHC-II à un bon pronostic. Bien que tsMHC-II puisse améliorer la reconnaissance tumorale, le pronostic défavorable des HPD suggère un mécanisme complexe nécessitant des investigations complémentaires.
La réduction de l’épissage de NLRC5, régulateur de MHC-I, pourrait altérer l’activation des lymphocytes T CD8+. Le rôle central de SRSF2 dans la dysrégulation de l’épissage est souligné par son impact sur l’invasion tumorale et la survie. Ces résultats suggèrent que SRSF2 est un acteur clé de l’hyperprogression post-ICB.
Limites et perspectives
Le faible nombre d’échantillons HPD constitue une limite. Une validation sur des cohortes plus larges est prévue. En conclusion, cette étude identifie une régulation positive de la voie MHC-II et une implication critique de SRSF2 dans l’épissage anormal des HPD. Ces découvertes pourraient guider les stratégies thérapeutiques combinatoires chez les patients développant une HPD sous ICB.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002550