Dérégulation de l’homéostasie du cuivre favorisant les dommages cellulaires et son association avec les affections hépatiques
Le cuivre est un micronutriment essentiel jouant un rôle critique dans de nombreux processus métaboliques, servant de cofacteur pour des enzymes impliquées dans les réactions redox, la respiration mitochondriale et la défense antioxydante. La régulation des niveaux de cuivre dans l’organisme est strictement contrôlée, le foie étant l’organe central pour le maintien de son homéostasie. Les avancées récentes en métabolisme du cuivre ont mis en lumière les conséquences de son déséquilibre, notamment son rôle dans la promotion des dommages cellulaires via des mécanismes tels que le stress oxydatif, l’inhibition du protéasome, la cuproptose, la modulation de l’angiogenèse et les interactions avec l’apoptose, l’autophagie et la ferroptose. Ces voies sont de plus en plus reconnues pour leur contribution à la pathogénie des maladies hépatiques, incluant la maladie de Wilson (MW), la stéatose hépatique non alcoolique (SHNA) et le carcinome hépatocellulaire (CHC).
Homéostasie du cuivre et mécanismes de régulation
L’absorption du cuivre se produit principalement dans le duodénum, où les entérocytes internalisent le cuivre alimentaire via le transporteur à haute affinité CTR1 et le transporteur de métaux divalents DMT1. Une fois absorbé, le cuivre est distribué à des chaperons ou séquestré par les métallothionéines (MT) et le glutathion (GSH) pour prévenir sa toxicité. Le foie orchestre l’équilibre systémique du cuivre en exportant l’excès dans la bile via l’ATP7B, une ATPase transporteuse de cuivre, et en l’incorporant dans la céruloplasmine (CP) pour sa distribution systémique.
Dans des conditions physiologiques, l’ATP7B se localise au réseau trans-Golgi (TGN), facilitant l’incorporation du cuivre dans des cuproenzymes comme la CP. En cas de surcharge en cuivre, l’ATP7B se transloque vers les lysosomes ou la membrane apicale des hépatocytes pour favoriser l’excrétion biliaire. Une dérégulation de ces processus, due à des mutations génétiques (ex. ATP7B dans la MW) ou à des facteurs environnementaux, perturbe l’homéostasie du cuivre, conduisant à une toxicité cellulaire et à des lésions tissulaires.
Mécanismes des dommages cellulaires induits par le cuivre
Stress oxydatif
La nature redox-active du cuivre lui permet de participer aux réactions de Fenton et Haber-Weiss, générant des espèces réactives de l’oxygène (ROS). L’excès intracellulaire de cuivre épuise le glutathion, exacerbant le stress oxydatif et entraînant une dysfonction mitochondriale, des dommages à l’ADN et l’activation de voies pro-apoptotiques (ex. BAX, caspase-3/9). Inversement, une carence en cuivre altère les enzymes antioxydantes comme la superoxyde dismutase 1 (SOD1), la catalase et la glutathion peroxydase, provoquant une accumulation de ROS et des lésions oxydatives. Par exemple, une carence en cuivre dans les neurones exacerbe la sclérose latérale amyotrophique (SLA) via le misfolding de la SOD1.
Dysfonctionnement du protéasome
Une surcharge en cuivre inhibe le système ubiquitine-protéasome (UPS), responsable de la dégradation des protéines mal repliées et de la régulation de l’apoptose. Cette inhibition entraîne l’accumulation de protéines pro-apoptotiques (ex. p53, inhibiteurs des kinases cycline-dépendantes p21/p27) et de cyclines, induisant un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose dépendante des caspases. Un stress oxydatif aigu déstabilise également le protéasome 26S, altérant le contrôle qualité des protéines et accélérant la mort cellulaire.
Cuproptose
La cuproptose, une voie de mort cellulaire dépendante du cuivre, implique l’accumulation mitochondriale de cuivre et l’agrégation de protéines lipoylées, notamment la dihydrolipoamide S-succinyltransférase (DLAT). La liaison du cuivre aux enzymes lipoylées perturbe la biosynthèse des protéines à cluster Fe-S, conduisant à un stress protéotoxique et à la mort cellulaire. La cuproptose est liée à la respiration mitochondriale, les cellules dépendantes du métabolisme oxydatif étant sensibles aux ionophores du cuivre (ex. elesclomol). Les inhibiteurs de la respiration mitochondriale ou de la lipoylation (ex. FDX1, knock-out de LIAS) atténuent la cuproptose, soulignant le rôle du métabolisme mitochondrial dans cette voie.
Angiogenèse et interactions métalliques
Le cuivre stimule l’angiogenèse en activant le facteur induit par l’hypoxie 1α (HIF-1α), le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) et l’angiopoïétine (ANG), favorisant la prolifération endothéliale et le remodelage de la matrice extracellulaire. Une carence en cuivre perturbe ces processus, altérant la réparation tissulaire et l’approvisionnement en nutriments. De plus, le cuivre interagit avec la protéine inhibitrice de l’apoptose liée à l’X (XIAP), déstabilisant sa fonction anti-apoptotique et activant les caspases. La XIAP régule également l’efflux du cuivre en modulant la dégradation de COMMD1, reliant l’homéostasie du cuivre à la régulation de l’apoptose.
Autophagie et ferroptose
Une surcharge en cuivre induit l’autophagie via la voie ROS-AMPK-mTOR, qui protège initialement les cellules en éliminant les mitochondries endommagées (mitophagie). Cependant, une autophagie persistante favorise la ferroptose en dégradant la ferritine et en augmentant les réserves de fer labile, conduisant à la peroxydation lipidique. Inversement, le cuivre stimule la synthèse de glutathion via la signalisation HIF-1α-SLC7A11, supprimant la ferroptose dans les cellules de CHC. Ces rôles doubles soulignent l’interaction contextuelle entre cuivre, autophagie et ferroptose.
Dérégulation du cuivre dans les maladies hépatiques
Maladie de Wilson (MW)
La MW, causée par des mutations d’ATP7B, entraîne une accumulation hépatique de cuivre et une toxicité multisystémique. L’excès de cuivre perturbe la fonction mitochondriale, provoquant un réticulage membranaire, une réduction de la synthèse d’ATP et des dommages à l’ADN. Une accumulation précoce de cuivre mitochondrial (200 fois supérieure à la normale) précède le stress oxydatif, déclenchant apoptose et inflammation. Le cuivre inhibe aussi les récepteurs nucléaires (ex. LXR), aggravant les défauts du métabolisme lipidique. Cliniquement, les chélateurs de cuivre (ex. D-pénicillamine) et le zinc restent les traitements de référence, bien que des agents ciblant le cuivre mitochondrial ou une thérapie génique restaurante ATP7B soient à l’étude. Paradoxalement, les patients MW présentent une incidence réduite de CHC, possiblement masquée par la chélation chronique des effets pro-cancérogènes du cuivre.
Stéatose hépatique non alcoolique (SHNA)
La SHNA est associée à une carence hépatique en cuivre, liée à une altération de la β-oxydation des acides gras et à une dysfonction mitochondriale. Un faible taux de cuivre réduit l’expression de la carnitine palmitoyltransférase I (CPT1), augmentant la synthèse de triglycérides, tandis que la consommation de fructose diminue l’expression du CTR1 duodénal, aggravant la stéatose. La carence en cuivre réduit aussi l’activité de la CP, causant une rétention de fer et un stress oxydatif. Cependant, les données cliniques divergent, certaines études rapportant une corrélation inverse entre les niveaux hépatiques de cuivre et la sévérité de la stéatose, influencés par le sexe et le syndrome métabolique. Les thérapies antioxydantes ciblant le déséquilibre du cuivre sont prometteuses pour la SHNA.
Carcinome hépatocellulaire (CHC)
Les tissus de CHC présentent des niveaux élevés de cuivre via une surexpression de CTR1 et une macropinocytose. Le cuivre favorise la prolifération, l’angiogenèse et les métastases via la transcription MYC/MAX de CTR1, les enzymes de la famille LOX et la signalisation HIF-1α-CP régulée par COMMD10. Les chélateurs de cuivre (ex. trientine, tétra-thiomolybdate) inhibent la croissance tumorale en supprimant la glycolyse et l’angiogenèse, tandis que les complexes de cuivre induisent l’apoptose via des dommages à l’ADN. Les taux sériques de cuivre corrèlent avec la survie dans le CHC, et l’imagerie 64CuCl2-TEP/TDM montre un potentiel pour la détection des métastases. Le ciblage du métabolisme du cuivre ouvre des voies thérapeutiques innovantes pour le CHC avancé.
Perspectives futures
Les recherches futures devront clarifier les rôles doubles du cuivre dans le cancer, optimiser les thérapies à base de cuivre (ex. nanoparticules, agents photodynamiques) et valider des biomarqueurs (ex. cuivre échangeable, peptides ATP7B) pour un diagnostic précoce. Les études mécanistiques sur la cuproptose, la dynamique mitochondriale et les interactions métalliques affineront les stratégies thérapeutiques pour les maladies hépatiques liées au cuivre.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002697