Déficit multiple tardif en acyl-CoA déshydrogénase : caractéristiques cliniques et imagerie par résonance magnétique musculaire

Introduction

Le déficit multiple tardif en acyl-CoA déshydrogénase (MADD) est une maladie métabolique héréditaire autosomique récessive principalement causée par des mutations du gène ETFDH codant la déshydrogénase de la flavoprotéine de transfert d’électrons, bien que des mutations dans ETFA et ETFB soient également impliquées. Ce trouble perturbe l’oxydation mitochondriale des acides gras et le métabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée, entraînant un tableau clinique hétérogène associant faiblesse musculaire, intolérance à l’effort, acidose métabolique et réponse à la riboflavine. Bien que les études antérieures aient décrit une atteinte musculaire proximale dans le MADD tardif, les caractéristiques de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) des muscles distaux des membres inférieurs avant et après traitement restent mal définies. Cette étude vise à décrire les caractéristiques cliniques, génétiques et radiologiques de 25 patients atteints de MADD tardif, en identifiant des schémas d’imagerie diagnostiques et en évaluant les modifications post-thérapeutiques.

Caractéristiques cliniques et génétiques

La cohorte comprenait 25 patients (15 hommes, 10 femmes) avec un âge médian de début de 34 ans (étendue : 11–64 ans). Les manifestations cliniques incluaient une faiblesse musculaire proximale (88 %), une intolérance à l’effort (64 %), une faiblesse cervicale (60 %), des myalgies (32 %) et une dysphagie (16 %). Les manifestations extramusculaires comprenaient une stéatose hépatique (40 %), des symptômes digestifs (36 %), des troubles sensitifs (20 %) et une hyperhomocystéinémie (médiane : 76 mmol/L, étendue : 41–126 mmol/L). La créatine kinase sérique (CK) était élevée (médiane : 773 U/L, étendue : 163–27 090 U/L), et les profils d’acylcarnitines sanguines révélaient une élévation combinée des espèces à chaînes courte, moyenne et longue. L’analyse des acides organiques urinaires était anormale chez 7/16 patients. L’électromyographie (EMG) montrait un pattern myopathique chez 3/9 patients, tandis que les études de conduction nerveuse indiquaient une neuropathie sensitive axonale dans 4 cas.

L’analyse génétique a confirmé des mutations d’ETFDH chez tous les patients, incluant 17 hétérozygotes composites et 8 hétérozygotes simples. Vingt-neuf variants distincts ont été identifiés, dont 21 déjà rapportés et 8 nouveaux (c.34G>C, c.35-2A>C, c.176-1G>T, c.265_266delCA, c.542G>A, c.740G>T, c.1468+2T>G, c.1827_1828insCAC). La pathogénicité des nouveaux variants a été évaluée selon les critères de l’ACMG, avec des mutations d’épissage et des variants tronquants classés comme pathogènes, et des variants faux-sens comme probablement pathogènes. Aucune mutation n’a été trouvée dans ETFA, ETFB, FLAD1 ou SLC25A32.

Résultats de l’IRM musculaire

Imagerie pré-thérapeutique

L’IRM musculaire des cuisses et des jambes chez les 25 patients a révélé un schéma distinct d’œdème (hypersignal STIR) et d’infiltration graisseuse (hypersignal T1) avec une atteinte sélective :

1. Muscles de la jambe

   • Soléaire (SO) : L’œdème (score médian : 3,0) et l’infiltration graisseuse (score médian : 2,0) étaient les plus sévères, suivis par le tibial postérieur (TP ; œdème : 2,0, graisse : 1,0) et le tibial antérieur (TA ; scores : 0).
   • Jumeaux (GA) : Épargnés, sans œdème ni infiltration graisseuse (scores : 0).
   • Autres muscles : Le long fibulaire (PLB), le fléchisseur commun des orteils (FDL) et l’extenseur propre de l’hallux (EHL) montraient une atteinte minime.

2. Muscles de la cuisse

   • Biceps fémoral long (BFL) : Œdème maximal (score médian : 2,0) et infiltration graisseuse (score médian : 1,0).
   • Semimembraneux (SM) et grand adducteur (AM) : Atteinte modérée (œdème : 2,0 ; graisse : 1,0).
   • Demi-tendineux (ST) : Complètement épargné (scores : 0).
   • Quadriceps fémoral (QF), adducteur long (AL), sartorius (SA), gracile (GR) : Atteinte minime ou absente.

Les muscles paravertébraux présentaient une infiltration graisseuse au niveau cervical (6/6 patients) et lombaire (5/6 patients). Une corrélation forte a été observée entre œdème et infiltration graisseuse dans le SO (ρ de Spearman = 0,896 ; P < 0,001) et le BFL (ρ = 0,774 ; P < 0,001).

Schémas IRM diagnostiques

Deux signes se sont révélés spécifiques du MADD tardif :

1. Signe « SO+/GA– » : Atteinte du soléaire avec épargne des jumeaux.
2. Signe « BFL+/ST– » : Atteinte du biceps fémoral long avec épargne du demi-tendineux.

Ces signes combinés montraient une sensibilité de 80,0 % et une spécificité de 83,5 % pour distinguer le MADD d’autres myopathies (ex. dystrophinopathies, myopathies mitochondriales). La régression logistique a confirmé leur indépendance diagnostique vis-à-vis de l’âge, du sexe, de la durée de la maladie et de la CK (P < 0,01).

Imagerie post-thérapeutique

Huit patients ont bénéficié d’une IRM de suivi après traitement par riboflavine (durée médiane : 1 mois). L’œdème dans le SO et le BFL a disparu en 1 mois, corrélant avec l’amélioration clinique. L’infiltration graisseuse n’a pas diminué à 1 mois mais s’est résorbée complètement après 1 an de traitement.

Discussion

Implications cliniques et génétiques

Cette étude élargit le spectre phénotypique du MADD tardif, soulignant l’hyperhomocystéinémie comme un nouveau marqueur métabolique. Le lien entre les mutations d’ETFDH et l’homocystéine élevée reste inexpliqué mais pourrait impliquer le rôle de la riboflavine dans le métabolisme des folates. La prédominance des mutations d’ETFDH concorde avec les données antérieures, bien que le taux élevé d’hétérozygotes simples (32 %) suggère des mutations introniques profondes ou régulatrices non détectées.

Valeur diagnostique de l’IRM

L’atteinte sélective du SO et du BFL contraste avec les myopathies mitochondriales (touchant souvent les jumeaux) et les dystrophinopathies (épargnant le demi-tendineux). Les signes « SO+/GA– » et « BFL+/ST– » offrent un cadre reproductible pour le diagnostic différentiel. La résolution rapide de l’œdème post-traitement soutient leur utilité comme biomarqueurs thérapeutiques.

Implications physiopathologiques

La coexistence d’œdème et d’infiltration graisseuse suggère un processus en deux phases : stress métabolique aigu (réversible) et accumulation lipidique chronique (résolutive lentement). L’épargne des GA et ST pourrait refléter des différences de composition fibreuse ou de demande métabolique.

Limites

La conception rétrospective et le faible effectif limitent la généralisation. L’hétérogénéité des groupes contrôles pourrait affecter les estimations de spécificité. Des études supplémentaires sont nécessaires pour valider les critères IRM et explorer les bases génétiques des cas hétérozygotes simples.

Conclusion

Le MADD tardif présente un schéma IRM distinct caractérisé par une atteinte sélective du soléaire et du biceps fémoral long, avec épargne des jumeaux et du demi-tendineux. Les signes « SO+/GA– » et « BFL+/ST– » offrent une spécificité diagnostique élevée, tandis que les modifications dynamiques en STIR corrèlent avec la réponse thérapeutique. Ces résultats améliorent la reconnaissance du MADD et soulignent l’utilité de l’IRM musculaire dans les myopathies métaboliques.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000000032