Déficit en aldéhyde déshydrogénase mitochondriale et risque accru de diabète de type 2 chez les hommes via une dysrégulation de l’autophagie
L’épidémie mondiale de diabète constitue un enjeu majeur de santé publique, particulièrement en Chine. En 2014, ce pays comptait 102,9 millions d’adultes diabétiques, représentant 24,4 % des cas mondiaux alors qu’il ne constitue que 18,7 % de la population globale. La prévalence du diabète et du prédiabète y était estimée à 10,9 % et 35,7 % respectivement, plaçant la Chine parmi les pays les plus touchés. Si les modes de vie sédentaires et les régimes hypercaloriques en sont des contributeurs majeurs, les facteurs génétiques influencent également la susceptibilité individuelle aux défis environnementaux.
L’aldéhyde déshydrogénase 2 (ALDH2), enzyme clé de détoxification des aldéhydes toxiques, voit son déficit associé à un risque accru de maladies cardiovasculaires, métaboliques et de carcinomes. L’allèle ALDH2∗2, mutation perte de fonction présente chez 50 % des Asiatiques de l’Est et 8 % de la population mondiale, est lié à une prévalence diabétique accrue chez les patients coronariens, avec élévation de la protéine C-réactive (CRP). Cette étude explore les mécanismes directs reliant le déficit en ALDH2 au diabète de type 2.
Des souris sauvages (WT) et knockout pour ALDH2 (ALDH2-KO) ont reçu un régime normal (ND) ou hyperlipidique (HFD) pendant 26 semaines. Les tests de tolérance au glucose par voie intrapéritonéale (IPGTT) ont révélé qu’à 32 semaines, les souris ALDH2-KO présentaient une glycémie à jeun élevée et une tolérance au glucose altérée, particulièrement sous HFD. L’analyse du muscle quadriceps a montré une réduction significative de l’expression de GLUT-4, cible insulinique principale, chez les KO sous HFD, indiquant une sensibilité insulinique compromise.
L’étude a évalué l’implication de l’autophagie, processus de renouvellement cellulaire exacerbant la résistance insulinique. Les niveaux de p62, marqueur d’autophagie, étaient diminués chez les KO sous HFD, suggérant une activation autophagique. Parallèlement, les phosphorylations d’Akt et mTOR étaient réduites, tandis que celle d’AMPK augmentait. Ces données indiquent que le déficit en ALDH2 inhibe la voie Akt/mTOR, activant l’autophagie de manière délétère.
Une cohorte clinique de 850 patients de l’Hôpital Huashan (Université Fudan) a analysé la corrélation génotype/prévalence diabétique. Parmi 70 diabétiques (8,2 %), les hommes homozygotes AA pour ALDH2 présentaient une prévalence de 22,73 % – double des autres génotypes. Aucune différence significative n’a été observée chez les femmes. Une méta-analyse de 433 540 individus asiatiques a confirmé un polymorphisme (rs12231737) près d’ALDH2 associé au diabète de type 2 de manière sexo-spécifique chez les hommes.
Ces résultats soulignent le rôle intrinsèque d’ALDH2 dans la régulation métabolique via l’autophagie musculaire et les voies Akt/AMPK/mTOR. Au-delà du contrôle glycémique, les implications thérapeutiques incluent la protection cardiovasculaire, faisant de l’activation d’ALDH2 une cible prometteuse, notamment via les inhibiteurs de SGLT-2, DPP4 et analogues du GLP-1.
En conclusion, le déficit en ALDH2 augmente le risque de diabète de type 2 chez les hommes par dysrégulation autophagique et altération de la sensibilité insulinique. Ces découvertes ouvrent des perspectives thérapeutiques innovantes pour les comorbidités diabétiques et cardiovasculaires.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001408