Découverte d’un Macaque Rhésus Suspect de Glaucome à Tension Normale avec Lésion Craniocérébrale : Indices d’une Élévation de la Différence de Pression Translaminaire Cribriforme
Le glaucome à tension normale (NTG) est une neuropathie optique progressive caractérisée par une cécité irréversible malgré une pression intraoculaire (PIO) statistiquement normale (≤21 mmHg). Cette condition soulève d’importants défis pour le diagnostic précoce en pratique clinique. Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents au NTG incluent une dysrégulation vasculaire, l’accumulation de métabolites toxiques et une élévation de la différence de pression translaminaire cribriforme (TLCPD). Bien que des modèles animaux de petite taille aient éclairé divers mécanismes physiopathologiques, la complexité du phénotype clinique ne peut être entièrement reproduite par des modèles secondaires de la maladie. De plus, le potentiel translationnel des modèles murins est limité par les différences anatomiques et physiologiques entre rongeurs et humains. Ainsi, les changements pathologiques associés au NTG restent mal compris.
Dans cette étude, un macaque rhésus présentant un phénotype naturel de NTG et des antécédents de lésion craniocérébrale a été identifié. Ce modèle unique de primate non humain (PNH) atteint de NTG a été étudié en comparant les paramètres oculaires in vivo et les modifications histologiques à ceux d’un macaque normal. Les résultats suggèrent qu’une TLCPD élevée, définie comme la différence entre la PIO et la pression intracrânienne (PIC), contribue au processus pathologique du NTG. L’étude a été approuvée par le Comité institutionnel de protection et d’utilisation des animaux du Centre ophtalmique de Zhongshan (numéro d’approbation éthique : 2020-168).
Le macaque rhésus suspect de NTG a été découvert lors d’un programme de dépistage du NTG. Lors de la dissection, une ancienne plaie pénétrante inattendue du crâne a été observée. La structure tridimensionnelle du cerveau lésé a été reconstruite, confirmant des défauts cérébraux chez l’animal. Un macaque normal d’âge et de sexe similaires a été utilisé comme témoin. Les deux macaqués étaient des femelles âgées d’environ 20 ans, avec une PIO variant de 20 mmHg à 22 mmHg dans les deux yeux. Les images du fond d’œil ont révélé un rapport cupule/disque (CDR) d’environ 0,20 chez le macaque normal et une cupule papillaire significativement plus profonde chez l’animal suspect de NTG (CDR = 0,80), accompagnée d’un réflexe lumineux accru et d’une rétine tigrée. Les images de tomographie par cohérence optique (OCT) du fond d’œil suspect ont également montré un déplacement nasal du tronc vasculaire rétinien central. Les analyses OCT péripapillaires ont révélé une réduction nette de l’épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) dans presque tous les secteurs (sauf temporal et temporal supérieur) chez le macaque suspect de NTG. L’examen à la lampe à fente a montré un angle de la chambre antérieur ouvert et de profondeur normale chez les deux macaques.
L’étude s’est concentrée sur les modifications de la zone de la lame criblée (LC), site anatomique crucial entre les deux zones de pression, pour évaluer un gradient de pression potentiellement accru. Des images OCT représentatives ont montré des défauts plus sévères de la tête du nerf optique et de la papille optique chez le macaque suspect de NTG, ainsi qu’une profondeur de cupule (CD) et une profondeur de la lame criblée (LCD) significativement plus marquées, avec un amincissement du tissu prélaminique. Les paramètres des deux axes (horizontal et vertical) ont démontré des augmentations de la CD, de la LCD et de la profondeur de la surface postérieure de la LC chez le macaque suspect de NTG, cohérentes avec les observations visuelles. De plus, l’indice de courbure ajusté de la LC était dramatiquement accru chez le macaque suspect de NTG, accompagné d’une diminution de la largeur minimale de l’ouverture de la membrane de Bruch.
Pour étudier la perte des cellules ganglionnaires rétiniennes (RGC) chez l’animal suspect de NTG, l’apoptose des cellules rétiniennes a été examinée via un test TUNEL. Comparé au témoin, le nombre de cellules TUNEL-positives était significativement accru dans la couche des cellules ganglionnaires et la couche nucléaire interne de la rétine suspecte. Des montages rétiniens entiers ont été marqués avec des marqueurs pan-RGC, la tubuline β3 (TUJ1) et la protéine de liaison à l’ARN avec épissage multiple (RBPMS). Une diminution marquée des cellules TUJ1/RBPMS-positives a été observée dans la rétine suspecte, avec un taux de survie des RGC réduit à environ 50 % par rapport au témoin. L’épaisseur du complexe des cellules ganglionnaires était réduite à 75 % chez le suspect de NTG, détectée par OCT et coloration hématoxyline-éosine (H&E).
Compte tenu des preuves croissantes du rôle vital de la neuro-inflammation dans la rétinopathie glaucomateuse, l’activation gliale a été testée via l’immunomarquage des marqueurs GFAP (protéine gliale fibrillaire acide ; astrocytes) et Iba-1 (molécule d’adaptation liant le calcium ionisé 1 ; microglie). Dans les tissus rétiniens, aucune modification statistiquement significative des marquages GFAP ou Iba-1 n’a été détectée. Cependant, dans les sections de la LC, les intensités des marquages GFAP et Iba-1 étaient significativement accrues chez le macaque suspect de NTG, suggérant une activation neuro-inflammatoire plus marquée dans la LC que dans la rétine.
Des changements ultrastructuraux ont été observés par microscopie électronique à transmission pour étudier la mort des RGC et la modification de la structure de la LC. Chez le macaque suspect de NTG, des vésicules d’autophagie à double membrane et des mitochondries rétrécies avec des membranes externes fragmentées ont été identifiées, indiquant un niveau accru d’autophagie dans le soma des RGC, une dégradation des mitochondries axonales et une obstruction du transport énergétique dans les axones des RGC, contribuant finalement aux lésions glaucomateuses. De plus, de nombreuses structures en « bulbe d’oignon », marqueurs pathologiques de neuropathies démyélinisantes, ont été observées.
L’étude a identifié un macaque rhésus suspect de NTG particulier et exploré le lien potentiel entre ses lésions glaucomateuses et des antécédents de traumatisme craniocérébral. Les résultats des examens in vivo et histologiques ont confirmé des changements glaucomateux chez l’animal suspect et une détérioration significative de la zone de la LC. Compte tenu de la lésion craniocérébrale antérieure et des dommages plus sévères dans la LC, l’étude propose que la PIC réduite par la lésion ait accru la TLCPD, entraînant des lésions glaucomateuses. Des études préliminaires ont rapporté une PIC statistiquement plus basse chez les patients atteints de NTG comparés à ceux avec un glaucome hypertensif ou des témoins sains. Cependant, la ponction lombaire pour mesurer la PIC en pratique clinique reste invasive, et la fiabilité des examens non invasifs est controversée. Bien que des modèles murins de basse PIC aient été développés, les différences anatomiques oculaires entre rongeurs et humains persistent. Ainsi, les modèles naturels de PNH avec basse PIC sont essentiels pour élucider le rôle de la TLCPD dans le NTG.
Les données directes de PIC manquaient pour le macaque suspect de NTG, car sa lésion craniocérébrale a été découverte accidentellement lors de la dissection. Étant donné la rareté des modèles naturels de NTG chez les PNH, l’animal a été sacrifié pour étudier les mécanismes sous-jacents. Bien que la PIC n’ait pas été mesurée avant l’euthanasie, il a été supposé que la PIC était réduite en raison du défaut tissulaire cérébral et de la plaie crânienne pénétrante. Plusieurs études soutiennent la détection d’une diminution du volume parenchymateux cérébral après un traumatisme crânien. Les résultats chez le PNH correspondent à ceux d’autres modèles animaux de basse PIC, renforçant la pertinence clinique de la théorie de la TLCPD.
En résumé, l’étude confirme les lésions glaucomateuses chez le macaque NTG et propose que la réduction de la PIC due à un traumatisme craniocérébral élève la TLCPD, induisant des lésions glaucomateuses. La proximité entre PNH et humains rend ces observations précieuses pour comprendre le NTG. L’étude de ce macaque naturel suspect de NTG avec lésion craniocérébrale offre de nouvelles perspectives sur le rôle de la TLCPD dans la pathogenèse du NTG et guide le diagnostic et le traitement cliniques des patients atteints de NTG.
doi : 10.1097/CM9.0000000000002815