Décitabine en association avec l’idarubicin dans un schéma de conditionnement modifié à base de busulfan/cyclophosphamide pour les patients atteints d’un syndrome myélodysplasique avancé : une étude de cohorte clinique prospective multicentrique
La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) reste le seul traitement curatif permettant une survie à long terme pour les patients atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) avancés, de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) ou de leucémie aiguë myéloïde secondaire (LAM-s) survenant dans un contexte de SMD ou de syndrome myélodysplasique/néoplasme myéloprolifératif (SMD/NMP). Cependant, les rechutes post-greffe demeurent une cause majeure d’échec thérapeutique, avec une efficacité limitée des traitements de rattrapage. Pour répondre à ce besoin non comblé, un schéma de conditionnement myéloablatif modifié intégrant la décitabine (DEC) et l’idarubicin (IDA) a été évalué dans une étude prospective multicentrique menée dans dix centres médicaux en Chine.
Conception de l’étude et critères d’éligibilité
Cet essai clinique (ChiCTR-ONC-17012640) a inclus des patients âgés de 15 à 65 ans présentant un SMD de risque intermédiaire ou élevé (selon le Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R), une LMMC ou une LAM-s. Les participants éligibles avaient un indice de performance ECOG ≤2 et étaient candidats à une allo-CSH. L’étude visait à évaluer la tolérance et l’efficacité d’un schéma de conditionnement innovant associant DEC, IDA, busulfan (Bu), cyclophosphamide (Cy) et fludarabine (Flu). Un effectif de 120 patients offrait une puissance supérieure à 80 % pour détecter une réduction du taux de rechute à 2 ans, passant de 20 % à 10 %.
Schéma de conditionnement et protocole de greffe
Le conditionnement comprenait :
- DEC (20 mg/m²/jour, jours –9 à –5)
- Bu (3,2 mg/kg/jour, jours –9 à –7)
- Flu (30 mg/m²/jour, jours –6 à –4)
- IDA (12 mg/m²/jour, jours –6 à –4)
- Cy (40 mg/kg/jour, jours –3 à –2)
Les patients recevant des greffes de donneurs non apparentés ou apparentés non compatibles ont également reçu de la globuline antithymocyte (2,5 mg/kg/jour, jours –4 à –1). La prophylaxie de la maladie du greffon contre l’hôte (GVH) incluait du tacrolimus (à partir du jour –5) et du méthotrexate (jours 1, 3, 6 et 11). Les cellules souches périphériques étaient la seule source de greffe.
Résultats clés et profil de sécurité
Entre janvier 2017 et février 2021, 121 patients ont été inclus, dont 120 ont subi une greffe. L’âge médian était de 44,5 ans (plage : 16–64 ans). Les diagnostics incluaient un SMD (83,3 %, n=100), une LMMC (5,8 %, n=7) et une LAM-s (10,8 %, n=13). Parmi les SMD, 31,7 % (n=38) étaient de risque intermédiaire et 51,7 % (n=62) de risque élevé ou très élevé. Notamment, 75,8 % (n=91) avaient une maladie active avant la greffe, incluant 55,8 % (n=67) non traités et 20,0 % (n=24) réfractaires à une chimiothérapie préalable.
Reconstitution médullaire et toxicité
La reconstitution neutrophilique (≥0,5×10⁹/L pendant trois jours consécutifs) est survenue chez 99,2 % (n=119) à un délai médian de 13 jours (plage : 6–23 jours). La récupération plaquettaire (≥20×10⁹/L sans transfusion pendant sept jours) a été observée chez 96,7 % (n=116) à un délai médian de 16 jours (plage : 9–314 jours). Les patients ont nécessité une médiane de 7 transfusions plaquettaires (plage : 1–62) et 8 concentrés érythrocytaires (plage : 0–36) en péri-greffe.
La toxicité était gérable. La mucite buccale était l’effet indésirable non hématologique le plus fréquent, touchant 77,5 % des patients (grade 1 : 30,8 %, grade 2 : 25,0 %, grade 3 : 21,2 %). Aucune mucite de grade 4 ou décès pré-greffe n’a été observé. Une GVH aiguë (GvH-a) est survenue chez 48,3 % (n=58) à J100, avec des grades 3–4 dans 20,0 % (n=24). Une GVH chronique (GvH-c) a été observée chez 29,2 % (n=35), dont 12 cas étendus.
Survie et rechute
Après un suivi médian de 986 jours (plage : 8–2026 jours), les taux de survie globale (SG) et de survie sans rechute (SSR) à 3 ans étaient de 70,5 % (IC 95 % : 62,7–79,2 %) et 67,5 % (IC 95 % : 59,6–76,4 %), respectivement. L’incidence cumulée de rechute à 3 ans était de 10,0 % (IC 95 % : 5,4–16,2 %), tandis que la mortalité non liée à la rechute (MNR) s’élevait à 22,5 % (IC 95 % : 15,5–30,4 %). La rechute est survenue chez 13 patients (délai médian : 186 jours ; plage : 59–1401 jours), principalement chez ceux présentant un SMD avec excès de blastes (SMD-EB II, n=8) ou une LAM-s (n=3). Les traitements de rattrapage, incluant chimiothérapie et injection de lymphocytes du donneur, ont permis une rémission complète chez 38,5 % (n=5) des patients en rechute.
La MNR était principalement attribuable à la GvH-a (42,9 %, n=15), aux infections (25,7 %, n=9) et aux hémorragies cérébrales (8,6 %, n=3). Deux décès précoces résultaient d’une neutropénie persistante et de complications septiques.
Impact des mutations génétiques
Le séquençage de nouvelle génération chez 62 patients a révélé des mutations récurrentes dans ASXL1 (41,9 %), RUNX1 (33,9 %), TP53 (24,2 %) et TET2 (22,6 %). Contrairement aux études antérieures associant un pronostic défavorable aux mutations multiples, le schéma DEC/IDA a montré des taux de SG et SSR à 3 ans comparables chez les patients présentant ≥3 mutations (70,8 % et 66,6 %, respectivement) versus ceux avec moins de mutations. Cela suggère une atténuation potentielle de l’impact mutationnel par le protocole.
Analyse comparative avec des témoins historiques
Une cohorte historique (n=95) traitée par Bu/Cy/Flu/cytarabine (2013–2017) a servi de comparateur. Malgré une proportion plus élevée de maladie active (75,8 % vs 60,0 %, P=0,006) et de donneurs alternatifs (66,7 % vs 23,2 %, P<0,001) dans le groupe DEC/IDA, les résultats favorisaient le schéma expérimental :
- Sous-groupe SMD-EB/LAM-s : SG à 3 ans de 70,9 % (DEC/IDA) vs 53,6 % (témoin ; P=0,054).
- Greffes avec donneur alternatif : Amélioration significative de la SG (HR=0,43 ; IC 95 % : 0,20–0,91 ; P=0,028).
Une analyse multivariée a confirmé DEC/IDA comme facteur indépendant favorable pour la SG chez les patients à haut risque (HR=0,51 ; IC 95 % : 0,29–0,92 ; P=0,024).
Implications cliniques et limites
Le schéma DEC/IDA offre une stratégie de conditionnement bien tolérée et efficace pour les SMD avancés et pathologies associées, particulièrement dans les sous-groupes à haut risque. Les effets antileucémiques synergiques entre la DEC (agent hypométhylant) et l’IDA (anthracycline) pourraient expliquer la réduction des rechutes et l’amélioration de la survie. De plus, son efficacité chez les patients avec mutations multiples remet en question les modèles pronostiques antérieurs, soulignant son potentiel à surmonter les profils génétiques défavorables.
Les limites incluent l’absence de randomisation et l’hétérogénéité de la population témoin. Des essais randomisés plus vastes sont nécessaires pour valider ces résultats et affiner les critères de sélection des patients.
Disponible sur : doi.org/10.1097/CM9.0000000000002963