Crotonylation des histones en neurobiologie : Être ou ne pas être ?
La régulation épigénétique constitue un mécanisme fondamental gouvernant la transcription génique et le destin cellulaire. Au cours des dernières décennies, il est devenu évident que les modifications des histones, de l’ADN et de l’ARN jouent un rôle crucial dans la détermination du devenir des cellules souches neurales (CSN). Ces modifications incluent des processus bien étudiés tels que l’acétylation et la méthylation des histones, ainsi que la méthylation de l’ADN et de l’ARN. Les ARN non codants contribuent également de manière significative à la différenciation neuronale. Au-delà de l’acétylation, d’autres types d’acylation des lysines histoniques, incluant la crotonylation, la propionylation, la succinylation et la malonylation, ont été identifiés. Cependant, les rôles de ces acylations histoniques en neurosciences restent largement inexplorés.
La crotonylation des histones, une acylation courte des lysines, a été caractérisée il y a une décennie par le laboratoire de Zhao comme un marqueur de la transcription active. Cette modification est régulée de manière réversible par des acétyltransférases et des désacétylases. Plus précisément, P300 et GCN5 agissent comme des « écrivains » de la crotonylation, tandis que les désacétylases de classe I et les Sirtuines 1–3 servent de « gommes ». La concentration intracellulaire de crotonyl-CoA, substrat de la crotonylation, est contrôlée par des enzymes telles que l’énoyl-CoA hydratase courte chaîne (ECHS1) et la protéine chromodomaine-Y-like (CDYL). Ces enzymes modulent l’étendue de la crotonylation des histones, influençant ainsi l’activité transcriptionnelle.
Plusieurs sites clés de crotonylation des lysines histoniques (Kcr) ont été identifiés, incluant H3K18cr, H2BK12cr, H3K9cr et H3K27cr. Ces sites participent à la régulation transcriptionnelle, et leur distribution dynamique diffère de celle de l’acétylation, suggérant des rôles fonctionnels distincts malgré un appareil régulateur partagé. Les différences spatio-temporelles entre crotonylation et acétylation au niveau chromatinien soulignent également les contributions uniques de chaque modification à l’expression génique.
Des études récentes ont mis en lumière les rôles critiques de la crotonylation dans divers processus biologiques, incluant la dysfonction cardiaque, la spermatogenèse, l’oncogenèse, les infections et le développement embryonnaire. Par exemple, la crotonylation à H3K18cr et H2BK12cr a été impliquée dans l’hypertrophie cardiaque chez l’humain et le rongeur. De plus, elle favoriserait l’engagement endodermique des cellules souches pluripotentes. Ces observations suggèrent un rôle potentiel dans le développement neural. Néanmoins, la distribution génomique, les dynamiques temporelles et les associations avec l’expression génique de la crotonylation lors du développement du système nerveux central restent mal comprises.
Pour combler ces lacunes, des approches multi-omiques (RNA-seq, ChIP-seq, ATAC-seq) ont été employées. Le laboratoire de Liu (Institut de zoologie de l’Académie chinoise des sciences) a révélé le rôle central de H3K9cr dans le maintien de l’auto-renouvellement et la différenciation des CSN. Leurs travaux démontrent que l’enrichissement en crotonylation active les promoteurs bivalents, facilitant l’accessibilité chromatinienne et le recrutement de l’ARN polymérase II, reprogrammant ainsi le transcriptome vers la différenciation neuronale.
Une étude ultérieure du même groupe a décrit le profil dynamique et le rôle fonctionnel de la crotonylation et de la lactylation des histones durant le développement neural. Ces travaux ont fourni des cartes épigénétiques intégrant acétylation, méthylation, crotonylation, lactylation et méthylation de l’ADN, éclairant les mécanismes régulateurs complexes guidant la différenciation des progéniteurs neuraux.
Plusieurs questions persistent : si la crotonylation pan-histonique régule des gènes du maintien de l’état souche, les sites Kcr spécifiques déterminant le destin des CSN in vivo restent à élucider. Les mécanismes sous-jacents, notamment l’axe régulateur Kcr-miR-203-Bmi1, nécessitent des investigations approfondies. L’intégration des données multi-omiques avec le séquençage d’ARN à cellule unique pourrait révéler les principes gouvernant les interactions entre modifications épigénétiques.
Les implications cliniques de la crotonylation dans les maladies neurodéveloppementales émergent progressivement. Des niveaux élevés de Kcr ont été observés chez des souris BTBR T+Itpr3tf/J présentant des anomalies neuroanatomiques. ECHS1, régulateur clé de la crotonylation, est essentiel au développement cérébral humain : ses mutations causent le syndrome de Leigh, une neuropathologie sévère. Parallèlement, CDYL, modulateur de la crotonylation et de la méthylation, supprime l’épileptogenèse chez la souris. Une association génétique entre CDYL et l’épilepsie pharmacorésistante a été rapportée, bien que des études complémentaires soient nécessaires.
Fait intriguant, le crotonate, métabolite du microbiote intestinal, influence la crotonylation histonique, suggérant un lien potentiel entre axe intestin-cerveau et santé neurologique.
En conclusion, l’exploration des rôles complexes de la crotonylation dans le développement neural et les pathologies cérébrales, couplée à des stratégies thérapeutiques ciblées, ouvre de nouvelles perspectives en neurobiologie. L’intégration des technologies omiques et de séquençage unicellulaire promet d’approfondir notre compréhension des paysages épigénétiques gouvernant le destin des cellules souches neurales et leurs implications en santé humaine.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001945