Crosstalk entre les cellules stellaires hépatiques et les cellules tumorales dans le développement du carcinome hépatocellulaire
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente un enjeu majeur de santé publique, se classant au sixième rang mondial pour l’incidence standardisée selon l’âge (ASI) et au quatrième rang pour la mortalité standardisée selon l’âge (ASM). En Chine, sa position est encore plus préoccupante, occupant respectivement les quatrième et deuxième rangs pour l’ASI et l’ASM. L’étiologie principale du CHC en Chine est l’hépatite B chronique, entraînant des lésions hépatiques persistantes et une inflammation chronique. Le microenvironnement tumoral (TME) joue un rôle central dans la progression du CHC, avec un intérêt croissant pour les interactions intercellulaires et moléculaires entre les cellules tumorales et les cellules stromales hépatiques environnantes, incluant les cellules stellaires hépatiques (HSCs), les cellules endothéliales sinusoidales hépatiques (LSECs) et les cellules immunitaires. Parmi ces cellules stromales, les HSCs occupent une position centrale, contribuant significativement à la progression du CHC.
Rôle des cellules stellaires hépatiques dans le développement du CHC
À l’état quiescent, les HSCs résident dans l’espace de Disse, stockant la vitamine A. Cependant, des lésions hépatiques persistantes les activent, les transformant en productrices clés de facteurs de croissance, de matrice extracellulaire (ECM), de métalloprotéinases matricielles (MMPs) et de cytokines. Les HSCs activées sont associées à la fibrose, à la cirrhose et à la création d’un TME rigide via le remodelage de l’ECM. Agissant comme modulateurs centraux du TME, les HSCs activées et les fibroblastes associés au cancer (CAFs), principalement dérivés des HSCs, influencent multiples aspects de la progression tumorale.
Des études in vitro montrent que les HSCs induisent directement le phénotype malin des cellules cancéreuses via la sécrétion de facteurs de croissance et d’ECM. Elles favorisent également l’angiogenèse en surexprimant le VEGF, le PDGF, le TGF-β et le FGF. Parallèlement, les HSCs suppriment la surveillance immunitaire en recrutant des cellules immunosuppressives (lymphocytes T régulateurs, macrophages M2, cellules suppressives dérivées de la moelle osseuse). Elles induisent ces dernières via la signalisation IL-6 et produisent des enzymes inhibitrices pour bloquer l’immunité T.
Cependant, certaines études révèlent un rôle dual des HSCs. Par exemple, leur surexpression d’endosialine inhibe des cytokines pro-tumorales comme l’IGF-2 ou la CCL5, suggérant une régulation négative possible de la progression tumorale.
Mécanismes moléculaires du crosstalk HSC-CHC
Cette interaction est médiée par des facteurs de croissance, l’ECM et des cytokines. Le TGF-β, sécrété principalement par les HSCs, active les voies Smad et non-Smad, modulant l’activation des HSCs, la polarisation des macrophages et la capillarisation des LSECs. Doté d’un rôle dual, le TGF-β supprime la tumorigenèse précoce via l’apoptose des hépatocytes, mais favorise aux stades avancés l’EMT, l’invasion et le crosstalk stroma-tumeur via l’accumulation nucléaire de β-caténine.
La GDF15, membre de la superfamille du TGF-β, est induite dans les cellules de CHC par le cisplatine et l’hypoxie. Elle active les voies ERK1/2 et Smad3 pour accélérer la progression tumorale.
Rôle du PDGF et du HGF dans l’interaction HSC-CHC
Le PDGF agit en synergie avec le TGF-β pour activer les HSCs via ses récepteurs PDGF-Rα/β, déclenchant les voies PI3K et Ras. Il promeut également la carcinogenèse en régulant à la hausse les récepteurs du TGF-β et des facteurs comme la β-caténine ou le VEGF. Des études sur des souris transgéniques surexprimant le PDGF-C montrent son implication dans l’activation des HSCs via la voie TGF-β/Smad3.
Le HGF, principalement produit par les HSCs, se lie au récepteur c-Met pour stimuler la prolifération, l’angiogenèse et l’EMT. La voie HGF/c-Met régule également l’expression de la Kératine 19 via un axe MET-ERK1/2-AP1/SP1, favorisant une croissance tumorale agressive.
Implication du CTGF dans le développement du CHC
Le CTGF, médiateur en aval du TGF-β, est induit via STAT3 et Smad2/3. Il exerce des effets pro-carcinogènes en augmentant la synthèse d’ADN, la progression du cycle cellulaire et les capacités d’invasion. Il confère également une résistance à la doxorubicine et à l’apoptose induite par TRAIL. Le CTGF sécrété par les cellules tumorales active à son tour les HSCs et stimule la production d’IL-6, accélérant l’avancée tumorale.
Composants de l’ECM et autres cytokines dans le crosstalk HSC-CHC
Les protéoglycanes, laminines et fibronectines sécrétés par les HSCs interagissent avec les cellules tumorales. La protéine matricielle COMP dérivée des HSCs active les voies MEK/ERK et PI3K/AKT via CD36. Le fibrinogène active les HSCs via l’intégrine αvβ5 dans un modèle zebrafish.
D’autres cytokines comme le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) des HSCs favorisent la tumorigenèse en inhibant les DNases cytoplasmiques. Le blocage du SASP réduit le développement du CHC lié à l’obésité chez la souris.
Implication de STMN1 et des exosomes dans l’interaction HSC-CHC
L’oncogène STMN1 module le crosstalk via la voie HGF/c-Met. Sa surexpression dans les cellules de CHC convertit les HSCs en CAFs pro-tumoraux. Les exosomes tumoraux, notamment via le miRNA-21, activent les HSCs en CAFs via la voie PTEN/PDK1/AKT. Les CAFs produisent alors des facteurs angiogéniques (VEGF, MMP2/9) qui accélèrent la progression tumorale.
Conclusion
Le crosstalk bidirectionnel entre les HSCs et les cellules tumorales est indispensable à la progression du CHC. Les HSCs influencent la croissance tumorale via des facteurs solubles, l’ECM et l’immunosuppression, tandis que les cellules cancéreuses reprogramment les HSCs vers un phénotype pro-tumoral. Cette boucle de rétroaction vicieuse, soutenue par un réseau moléculaire complexe, représente une cible thérapeutique prometteuse pour améliorer la prise en charge de ce cancer agressif.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001726