Consensus d’experts chinois sur la prise en charge de la coagulopathie associée à la thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique
La thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) a considérablement amélioré le taux de rémission et la survie à long terme des patients atteints de tumeurs hématologiques réfractaires ou en rechute. Malgré son efficacité, la thérapie CAR-T est associée à plusieurs effets indésirables, notamment le syndrome de libération de cytokines (CRS), le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) et la coagulopathie associée à la thérapie CAR-T (CARAC). Alors que le CRS et l’ICANS ont été largement étudiés, la CARAC n’a pas été systématiquement résumée dans les lignes directrices internationales. Ce consensus vise à standardiser la prise en charge de la CARAC et à promouvoir l’application sûre de la thérapie CAR-T.
Définition de la CARAC
La CARAC est un syndrome clinique qui survient dans un court délai (principalement dans les 28 jours) après l’infusion de cellules CAR-T. Elle se caractérise par des saignements et/ou une thrombose, accompagnés d’une diminution des plaquettes (PLT) et d’une coagulopathie. La CARAC est étroitement liée au CRS, en particulier dans les cas graves, et sa gravité est positivement corrélée au grade du CRS. Le syndrome se manifeste généralement entre le 6e et le 10e jour après l’infusion de cellules CAR-T, suite à une élévation des taux d’interleukine (IL)-6 et d’autres cytokines, et se résout progressivement avec le contrôle du CRS.
Grades de recommandation
Les preuves pour la prise en charge de la CARAC sont classées selon le système de gradation de la base de données des directives cliniques nationales des États-Unis, qui fournit une approche structurée pour évaluer la force des recommandations et la qualité des preuves.
Diagnostic
Conditions de base
La CARAC est déclenchée par le CRS après l’infusion de cellules CAR-T. Par conséquent, le diagnostic de CARAC nécessite la présence d’un CRS (grade IIa). Une charge tumorale élevée avant l’infusion, une expansion rapide des cellules CAR-T in vivo et un CRS de haut grade sont des facteurs de risque significatifs pour la CARAC. L’élévation des taux sériques de cytokines telles que l’IL-1b, l’IL-6, l’IL-8, l’IL-10, l’IL-15, l’interféron-gamma (IFN-g) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a) est caractéristique du CRS, avec l’IL-6 étant la plus commune et la plus significative. Le diagnostic de CARAC devrait être basé sur l’élévation des taux d’IL-6 et d’autres cytokines, en utilisant le rapport des taux post-infusion aux taux de base d’IL-6 pour déterminer l’élévation.
Manifestations cliniques
La CARAC peut être catégorisée en trois stades : hypercoagulation, saignement et défaillance organique. Le saignement est la manifestation clinique principale et est généralement spontané, impliquant plusieurs sites. L’échelle de saignement de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) est recommandée pour évaluer le degré de saignement (grade IIa). Certains patients peuvent présenter un choc ou une défaillance de la microcirculation, entraînant une dysfonction multiviscérale mettant en jeu le pronostic vital. Les manifestations cliniques anormales coïncident souvent avec des indicateurs de laboratoire anormaux, nécessitant une surveillance étroite des patients présentant des paramètres de coagulation anormaux.
Indicateurs de laboratoire
Le diagnostic de CARAC devrait être basé sur une diminution progressive du nombre de PLT, un allongement du temps de céphaline activée (APTT) et du temps de prothrombine (PT), une diminution des taux de fibrinogène (FIB) et une augmentation des produits de dégradation de la fibrine (FDP) et des taux de D-dimère. Le risque de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) augmente si le nombre de PLT est inférieur à 50 x 10^9/L ou diminue de 50 % ou plus en 24 heures, si le D-dimère est de 5 mg/L ou plus, si le PT est allongé de 3 secondes ou plus, si l’APTT est allongé de 10 secondes ou plus, ou si le FIB est inférieur à 1,0 g/L (grade IIa). La thromboélastographie, qui enregistre l’état fonctionnel global de tous les paramètres du processus de coagulation, peut être utilisée comme complément aux indicateurs de coagulation traditionnels (grade IIb). Des biomarqueurs supplémentaires tels que le complexe thrombine-antithrombine, le complexe alpha 2-plasmine inhibiteur-plasmine, le complexe activateur du plasminogène tissulaire-inhibiteur et la thrombomoduline soluble peuvent également aider au diagnostic de la CARAC (grade IIa). Les biomarqueurs reflétant la fonction endothéliale vasculaire, tels que la molécule d’adhésion des cellules endothéliales PLT-1, le facteur tissulaire, le facteur von Willebrand et l’angiopoïétine-2, peuvent également aider au diagnostic (grade IIb).
Application du système de score CIVD
La CARAC peut évoluer vers une CIVD, rendant crucial le diagnostic et le traitement précoces. Une fois que les indicateurs de coagulation deviennent anormaux, le système de score CIVD chinois (CDSS) ou le système de score CIVD de la Société internationale sur la thrombose et l’hémostase (ISTH) est recommandé pour évaluer la CIVD (grade IIa).
Diagnostic différentiel
CIVD induite par la septicémie
La CIVD induite par la septicémie est caractérisée par une activation systémique de la coagulation et une inhibition de la fibrinolyse, conduisant à un état d’hypercoagulabilité, une thrombose microvasculaire et une dysfonction organique. Cette condition diffère de la CARAC par sa cause sous-jacente et sa présentation clinique.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH)
La HLH survient chez quelques patients atteints de CRS sévère après une thérapie CAR-T et se caractérise par une diminution du nombre de PLT et des taux de FIB. Bien que la HLH et la CARAC partagent certaines caractéristiques communes, telles que la dysfonction organique et l’hémophagocytose, les profils de cytokines diffèrent, et la HLH a un effet moindre sur le système de coagulation que la CARAC.
Thrombocytopénie induite par la chimiothérapie
La thrombocytopénie induite par la chimiothérapie (CIT) est définie comme un nombre de PLT dans le sang périphérique inférieur à 100 x 10^9/L après la chimiothérapie, principalement due à une myélosuppression. Contrairement à la CARAC, la CIT se résout généralement en 2 à 3 semaines après la chimiothérapie.
Thrombocytopénie à apparition tardive associée à la thérapie CAR-T
Cette condition fait référence à une toxicité hématologique tardive apparaissant après 28 jours de thérapie CAR-T, significativement associée à une transplantation antérieure et à un CRS sévère. Son incidence est aussi élevée que 76 %, la distinguant de la CARAC.
Traitement
Le principe du traitement de la CARAC est un diagnostic précoce, une évaluation précise, l’élimination de la cause et une prise en charge basée sur les niveaux de CRS. L’approche de traitement comprend la gestion du CRS, la thérapie de remplacement, la thérapie anticoagulante et la thérapie antifibrinolytique.
Gestion du CRS
Les antagonistes des cytokines sont la pierre angulaire de la gestion du CRS. Le tocilizumab, un antagoniste du récepteur de l’IL-6, a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) et est largement utilisé pour le traitement du CRS. Le siltuximab, un anticorps monoclonal anti-IL-6, a également montré des effets bénéfiques (grade IIb). D’autres antagonistes des cytokines, tels que l’anakinra (antagoniste du récepteur de l’IL-1) et l’étanercept (antagoniste du TNF-a), ont été appliqués pour le traitement du CRS (grade IIb et III, respectivement). Les directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recommandent le tocilizumab, le siltuximab et l’anakinra pour le traitement du CRS. Les patients atteints de CRS de grade 2 ou plus accompagné de CARAC devraient utiliser des antagonistes des cytokines.
Les glucocorticoïdes peuvent améliorer les indicateurs de coagulation et les symptômes de saignement (grade IIa). Cependant, les premières études suggèrent que les glucocorticoïdes pourraient affecter la fonction des cellules CAR-T ou inhiber leur prolifération in vivo, réduisant potentiellement l’efficacité antitumorale de la thérapie CAR-T. Par conséquent, l’utilisation de glucocorticoïdes en cas de dysfonction de la coagulation devrait être ajustée en fonction des conditions cliniques spécifiques. Les patients atteints de CRS de grade 2 ou plus accompagné de CARAC sont recommandés d’utiliser des glucocorticoïdes.
Thérapie de remplacement
La thérapie de remplacement est essentielle pour réduire le risque de saignement et contrôler les saignements actifs chez les patients atteints de CRS de grade 2 ou plus accompagné de CARAC. La dose de thérapie de remplacement devrait être ajustée en fonction du nombre de PLT, des taux de FIB, de PT et d’APTT.
Une suspension de PLT devrait être transfusée lorsque le nombre de PLT est inférieur à 20 x 10^9/L ou inférieur à 50 x 10^9/L avec des saignements actifs (grade III). Du plasma frais congelé ou des concentrés de complexe prothrombique devraient être transfusés lorsque le PT est allongé de 3 secondes ou plus et/ou que l’APTT est allongé de 10 secondes ou plus, à une dose de 10 à 15 mL/kg ou selon les besoins (grade III). Des concentrés de fibrinogène ou du cryoprécipité devraient être administrés pour maintenir les taux de FIB à 1,5 g/L ou plus chez les patients atteints de CRS de grade 3 ou plus accompagné de CARAC (grade IIa). La dose suggérée de concentrés de FIB est ([1,5 – niveau mesuré]/0,017) mg/kg. Le cryoprécipité, contenant le facteur VIII et le FIB, devrait être administré à 0,1 à 0,2 unités/kg de poids corporel si le taux de FIB est inconnu mais suspecté d’être très bas. Les patients avec un APTT prolongé peuvent également utiliser du cryoprécipité.
Thérapie anticoagulante
La thérapie anticoagulante devrait être basée sur le contrôle du CRS. Pour les patients atteints de CRS de grade 2 accompagné de CARAC, la thérapie anticoagulante ne devrait être utilisée que pendant le traitement de remplacement (grade III). Pour les patients atteints de CRS de grade 3 ou plus accompagné de CARAC, la thérapie anticoagulante n’est généralement pas recommandée. L’héparine de bas poids moléculaire à une dose de 4000 à 6000 U/jour peut être utilisée, avec la dose réduite de moitié lorsque le nombre de PLT est inférieur à 50 x 10^9/L et arrêtée lorsque le nombre de PLT est inférieur à 20 x 10^9/L (grade IV).
Thérapie antifibrinolytique
Pour les patients atteints de CRS de grade 3 ou plus accompagné de CARAC, la thérapie antifibrinolytique peut être utilisée si la fibrinolyse secondaire est la principale raison du saignement (grade IV).
Conclusion
La CARAC est un effet indésirable significatif de la thérapie CAR-T qui nécessite un diagnostic précoce et une prise en charge complète. L’approche de traitement comprend la gestion du CRS, la thérapie de remplacement, la thérapie anticoagulante et la thérapie antifibrinolytique. Ce consensus fournit un cadre structuré pour la prise en charge de la CARAC, visant à améliorer les résultats des patients et à promouvoir l’application sûre de la thérapie CAR-T.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002288