Co-mutations dans le microenvironnement immunitaire tumoral et immunothérapie
Le microenvironnement tumoral (TME) est un écosystème complexe et dynamique qui joue un rôle crucial dans la progression du cancer et la réponse au traitement. Il comprend divers types de cellules, notamment des fibroblastes, des macrophages, des cellules endothéliales et des cellules immunitaires. L’hétérogénéité du microenvironnement immunitaire tumoral (TIME) influence de manière significative la réponse des différents patients à l’immunothérapie. Parmi les avancées les plus prometteuses dans le traitement du cancer figure l’utilisation d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs), qui ciblent des voies telles que la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1)/le ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1) et la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4). Cependant, les taux de réponse aux ICIs restent relativement faibles, et les biomarqueurs prédictifs de l’efficacité du traitement sont souvent incohérents. Cela met en évidence le besoin urgent de nouveaux biomarqueurs fiables pour surveiller les réponses immunitaires spécifiques aux tumeurs, minimiser les effets indésirables liés à l’immunité et améliorer les résultats cliniques.
Les altérations génomiques sont des facteurs clés de la biologie tumorale, du microenvironnement et de la susceptibilité au traitement, en particulier dans le cancer du poumon. Les altérations génomiques co-occurrentes, ou co-mutations, sont apparues comme des déterminants essentiels de l’hétérogénéité moléculaire et clinique dans les sous-groupes de cancer du poumon pilotés par des oncogènes. Cet article se concentre sur l’association des co-mutations avec le TIME et l’immunothérapie, avec un accent particulier sur le cancer du poumon.
Co-mutations associées aux mutations KRAS dans le TIME et l’immunothérapie
Les mutations KRAS sont les drivers oncogéniques les plus fréquents dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), représentant 25 à 30 % des adénocarcinomes pulmonaires (LUAC). Skoulidis et al. ont identifié trois sous-groupes distincts de LUAC mutés pour KRAS basés sur les co-mutations : le sous-groupe KL, caractérisé par des co-mutations dans KRAS et la sérine/thréonine kinase 11 (STK11)/la kinase B1 du foie (LKB1); le sous-groupe KP, présentant des co-mutations dans KRAS et la protéine tumorale p53 (TP53); et le sous-groupe KC, marqué par l’inactivation de l’inhibiteur de kinase cycline-dépendante 2A/B (CDKN2A/B) et l’expression supprimée du facteur de transcription NK2 homeobox 1/thyroïde (TTF1). De plus, les mutations KRAS co-existent avec d’autres mutations géniques, telles que la protéine 1 associée à ECH contenant un motif Kelch-like (KEAP1)/le facteur nucléaire érythroïde 2-like 2 (NRF2; également connu sous le nom de NFE2L2), le motif de liaison à l’ARN 10, la protéine tyrosine phosphatase de type récepteur D, et le régulateur de chromatine associé à la matrice, sous-famille a, membre 4 (SMARCA4). Ces co-mutations contribuent à l’hétérogénéité clinique des NSCLC mutés pour KRAS et offrent des biomarqueurs prédictifs potentiels pour la survie et la thérapie.
KL : Co-mutations KRAS et STK11/LKB1
Le sous-groupe KL, caractérisé par des co-mutations dans KRAS et STK11/LKB1, est associé à un TIME « froid ». Des études ont montré que la perte de LKB1 est plus fréquente dans les tumeurs avec des mutations de transversion KRAS, et les patients avec des co-mutations KL ont un risque plus élevé de métastases cérébrales. L’inactivation de STK11/LKB1 est liée à une densité réduite de lymphocytes T infiltrants CD3+, CD4+ et CD8+, une expression plus faible de PD-L1 dans les cellules tumorales, des niveaux réduits de stimulateur des gènes de l’interféron (STING), un recrutement accru de neutrophiles, une dysfonction des cellules T et une production accrue de cytokines pro-inflammatoires. Les tumeurs KL présentent des expressions supprimées de marqueurs immunitaires, tels que PD-L1 et les niveaux d’ARN messager (ARNm) de CD274. Koyama et al. ont démontré que le nombre et la fonction des cellules T pouvaient être améliorés en épuisant les neutrophiles ou en bloquant la boucle de rétroaction des cytokines à l’aide d’un anticorps neutralisant anti-IL6 chez des souris mutantes Kras/Lkb1. De plus, les altérations de STK11/LKB1 sont négativement corrélées avec l’expression de PD-L1 dans la charge mutationnelle tumorale (TMB) intermédiaire/élevée des LUAC. STK11/LKB1 est identifié comme le driver génomique le plus prévalent de la résistance primaire au blocage PD-1/PD-L1 dans les LUAC mutés pour KRAS, fournissant une base théorique pour prédire l’efficacité clinique des inhibiteurs de l’axe PD-1 dans ce sous-groupe.
KP : Co-mutations KRAS et TP53
Le sous-groupe KP, caractérisé par des co-mutations dans KRAS et TP53, est associé à un TIME immunologiquement « chaud ». TP53, le gène le plus fréquemment muté dans le cancer, est altéré dans environ la moitié de toutes les tumeurs humaines. Des études ont montré que la positivité de PD-L1 dans les cellules tumorales est significativement corrélée à l’expression aberrante de p53, la positivité de PD-L1 dans les cellules immunitaires infiltrant la tumeur, et un stade de maladie plus avancé chez les patients atteints de LUAC. Les LUAC KP présentent des niveaux élevés d’interféron-gamma (IFN-g), PD-L1, PD-1, CTLA-4, et des densités accrues de lymphocytes T infiltrants CD3+, CD8+ et CD45RO+. Par rapport au sous-groupe KL, les tumeurs KP montrent des expressions plus élevées de PD-L1 et CD274. Skoulidis et al. ont confirmé l’enrichissement en mutations somatiques, l’inflammation, l’immunité anti-tumorale activée et la tolérance/évasion immunitaire dans le sous-groupe KP. Les patients avec des co-mutations KP traités par pembrolizumab ont montré une survie sans progression (PFS) prolongée et un bénéfice clinique durable, suggérant que les ICIs pourraient être des stratégies thérapeutiques efficaces pour les tumeurs KP. Cependant, davantage d’études cliniques, en particulier des essais randomisés contrôlés prospectifs multicentriques, sont nécessaires pour valider ces résultats.
KC : Mutation KRAS et inactivation CDKN2A/B
Le sous-groupe KC, caractérisé par des mutations KRAS et l’inactivation de CDKN2A/B, démontre un engagement mixte du système immunitaire avec une expression modérée d’ARNm de CD274 par rapport aux tumeurs KP ou KL. Dans les NSCLC métastatiques mutés pour KRAS, les altérations génomiques somatiques dans CDKN2A et CDKN2B représentent environ 20 % et 12 %, respectivement. La perte de CDKN2A/B accélère la tumorigenèse et les métastases pulmonaires induites par Kras mutant dans des modèles murins génétiquement modifiés et diminue la survie globale (OS) chez les patients atteints de LUAC mutés pour KRAS. Des études ont montré que la région de délétion de 9p21.3 (CDKN2A/B) est parmi les régions les plus fréquemment identifiées dans les gliomes avec une activité cytolytique immunitaire élevée, suggérant un système de réponse immunitaire complexe et fort. Ces résultats indiquent que les tumeurs KC pourraient aider à prédire l’efficacité clinique des ICIs, mais davantage de données cliniques sont nécessaires pour valider ces corrélations.
Co-mutations KRAS, STK11/LKB1 et KEAP1
Les co-mutations de KRAS et KEAP1 sont associées à une diminution de l’OS à partir du début des ICIs chez les patients atteints de NSCLC. Les tumeurs KL ont des taux élevés d’inactivation mutationnelle de KEAP1, qui, lorsqu’elle coexiste avec des mutations supplémentaires de KEAP1, présentent une faible densité intratumorale de lymphocytes T et B infiltrants, une expression réduite de PD-L1 dans les cellules tumorales et des niveaux réduits de STING. KEAP1 code pour une protéine adaptatrice qui régule négativement la transcription médiée par NRF2 et réduit davantage l’expression de STING via une régulation post-transcriptionnelle.
Autres événements génomiques co-occurrents associés au TIME et à l’immunothérapie
Co-mutations ALK et TP53
Les co-mutations ALK et TP53 prédisent un résultat défavorable de la thérapie systémique dans le NSCLC. La positivité de PD-L1 est significativement associée au statut de mutation TP53 chez les patients ALK-positifs, suggérant que les co-mutations ALK et TP53 pourraient influencer positivement l’efficacité clinique des ICIs. Cependant, ces résultats sont basés sur un échantillon clinique limité, et des études plus larges sont nécessaires pour confirmer ces associations.
Co-mutations EGFR et MAPK
Les co-mutations EGFR et MAPK sont associées à une TMB plus élevée et des niveaux de PD-L1 plus élevés par rapport à d’autres modèles de co-mutations EGFR et aux patients avec une seule mutation EGFR. Ce sous-groupe présente un TIME favorable, caractérisé par une régulation à la hausse des cellules T, des cellules B et de la phagocytose médiée par le récepteur Fc gamma. Les mutations L858R sont plus fréquemment trouvées avec une TMB plus élevée par rapport aux délétions de l’exon 19 dans les co-mutations EGFR. Bien que la plupart des études sur les ICIs excluent les patients avec des mutations EGFR, les LUAC avec des co-mutations EGFR et MAPK pourraient bénéficier d’un traitement par ICI. Des études cliniques supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats et les mécanismes sous-jacents.
Co-mutations pilotées par KEAP1
Les patients atteints de LUAC avec des co-mutations dans KEAP1 et polybromo 1 (PBRM1), SMARCA4 ou STK11 présentent une TMB plus élevée et un paysage immunogénomique distinct du répertoire des récepteurs des cellules T, des signatures des cellules T helper, des signatures immunitaires centrales et des gènes immunomodulateurs par rapport aux groupes de type sauvage. Cependant, les co-mutations pilotées par KEAP1 sont plus susceptibles d’être non réactives à l’immunothérapie et sont associées à des résultats de survie inférieurs. Ces co-mutations sont liées à des tumeurs immunologiquement « chaudes » mais résistantes à l’immunothérapie, probablement en raison du TIME complexe et de l’hétérogénéité tumorale.
Impact de l’immunoediting sur les co-mutations
L’immunoediting, le processus par lequel le système immunitaire façonne le paysage mutationnel des tumeurs, joue un rôle critique dans le développement des co-mutations. Les mutations oncogéniques antigéniques peuvent être éliminées par l’immunosurveillance lors des stades précoces du développement tumoral, comme démontré dans des modèles murins. Les souris immunodéficientes sont plus susceptibles aux cancers avec des cellules tumorales immunogènes par rapport aux souris immunocompétentes. Les lymphocytes et l’IFN-g restreignent l’immunogénicité tumorale et la formation spontanée de tumeurs. Une expression ou une présentation réduite des antigènes tumoraux sur le complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (MHC-I) permet aux sarcomes primaires d’échapper à l’attaque des lymphocytes T. Un TIME « froid » relâche probablement la sélection immunitaire, résultant en un spectre plus diversifié de co-mutations. Des études récentes ont montré que l’immunoediting restreint par le génotype MHC-I façonne le paysage mutationnel lors de la formation tumorale, et le score basé sur le génotype MHC-I d’un individu peut prédire les mutations oncogéniques. Ce processus d’immunoediting peut influencer les modèles de co-mutations, qui nécessitent une validation supplémentaire.
Conclusions
Cet article résume le rôle des co-mutations dans le TIME et l’immunothérapie. Les sous-groupes de mutations KRAS, y compris les co-mutations ALK et TP53, les co-mutations EGFR et MAPK, et les co-mutations pilotées par KEAP1, présentent une diversité moléculaire et biologique, expliquant les différents TIME et efficacités thérapeutiques de l’immunothérapie. L’immunoediting impacte également les modèles de co-mutations dans le cancer du poumon. Cependant, ces conclusions nécessitent une confirmation supplémentaire à travers des études cliniques multicentriques et prospectives. À l’ère de la médecine de précision, les co-mutations pourraient aider à identifier des sous-groupes de patients les plus susceptibles de bénéficier de l’immunothérapie, ouvrant la voie à des thérapies immunitaires personnalisées.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001455