Cibles émergentes de l’immunothérapie dans le cancer du poumon
Le cancer du poumon demeure la principale cause de mortalité liée au cancer à l’échelle mondiale, malgré les avancées des thérapies conventionnelles telles que la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie et les thérapies ciblées. L’immunothérapie, en particulier les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICIs), a révolutionné les paradigmes thérapeutiques en exploitant le système immunitaire de l’hôte pour obtenir des réponses durables. Bien que les inhibiteurs ciblant le cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) et l’axe programmed death-1 (PD-1)/programmed death ligand 1 (PD-L1) aient démontré des bénéfices cliniques, seulement 15 à 25 % des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) répondent à ces traitements. Les mécanismes de résistance et le microenvironnement tumoral (TME) immunosuppresseur nécessitent l’exploration de nouveaux points de contrôle immunitaires. Cette revue met en lumière les cibles émergentes au-delà de PD-1/PD-L1 et CTLA-4, en se concentrant sur les voies co-inhibitrices et co-stimulatrices des lymphocytes T, des macrophages et des cellules tueuses naturelles (NK).
Points de contrôle co-inhibiteurs des lymphocytes T
Lymphocyte Activation Gene-3 (LAG-3)
LAG-3 (CD223), situé sur le chromosome 12, partage une homologie structurale avec CD4 et se lie au complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II avec une forte affinité. Il est exprimé sur les cellules NK activées, les lymphocytes T, les cellules dendritiques (DC) et les lymphocytes T régulateurs (Tregs). LAG-3 supprime le métabolisme des cellules T CD4+ et la biogenèse mitochondriale, tandis que la fibrinogen-like protein 1 (FGL1), un nouveau ligand de LAG-3 sécrété par les cellules tumorales, inhibe indépendamment l’activation des cellules T.
Dans le CPNPC, l’expression de LAG-3 corrèle avec les niveaux de PD-1/PD-L1 et un pronostic défavorable, bien que des études contradictoires associent les lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs) LAG-3+ à une survie améliorée. Les études précliniques montrent que les anticorps anti-LAG-3 (ex. LBL-007) synergisent avec les inhibiteurs de PD-1 pour améliorer le contrôle tumoral. Des essais cliniques évaluant les combinaisons d’agents ciblant LAG-3 (IMP321, LAG525) avec des thérapies anti-PD-1 (NCT03625323, NCT03365791) sont en cours pour le CPNPC et le cancer du poumon à petites cellules (CPPC).
T-cell Immunoglobulin and Mucin-Domain-Containing Molecule 3 (TIM-3)
TIM-3, exprimé sur les cellules Th1, les lymphocytes T cytotoxiques (CTLs), les Tregs et les cellules NK, interagit avec la galectine-9 (Gal-9) pour induire la mort des cellules Th1 et promouvoir l’immunosuppression médiée par les Tregs. Dans le CPNPC, la surexpression de TIM-3 sur les cellules T CD4+ et les cellules NK corrèle avec un stade tumoral avancé, des métastases ganglionnaires et une survie réduite. Les taux d’exosomes TIM-3 et Gal-9 dans le sang périphérique servent de biomarqueurs non invasifs de pronostic.
Le blocage de TIM-3 inverse l’épuisement des cellules T et synergise avec les inhibiteurs de PD-1. Des essais de phase I avec des agents ciblant TIM-3 (TSR-022, RO7121661) en combinaison avec des inhibiteurs de PD-1 ou une chimiothérapie sont en cours (NCT03307785, NCT03708328).
B7 Homolog 3 (B7-H3)
B7-H3 (CD276) présente des rôles doubles : il co-stimule les cellules T dans les études initiales, mais supprime la production d’IL-2 et d’IFN-γ selon des données récentes. Suraxprimé dans 70 à 80 % des cas de CPNPC, B7-H3 est associé aux antécédents tabagiques, à un mauvais pronostic et à la résistance aux inhibiteurs de PD-1. Précliniquement, le double blocage de B7-H3 et PD-1 augmente l’infiltration des cellules T CD8+ et la sensibilité au cisplatine. L’enoblituzumab (MGA271), un anticorps monoclonal anti-B7-H3, est testé en combinaison avec des inhibiteurs PD-1/CTLA-4 (NCT02381314, NCT02475213).
V-Domain Immunoglobulin Suppressor of T Cell Activation (VISTA)
VISTA, membre de la famille B7 présentant une homologie avec PD-L1, inhibe les cellules T via la liaison à PSGL-1 dans un TME acide et stabilise les Tregs. Dans le CPNPC, l’expression stromale de VISTA corrèle avec l’infiltration de cellules T CD8+ et une survie prolongée, tandis que VISTA tumoral prédit des issues défavorables. La régulation à la hausse de VISTA post-thérapie anti-PD-1 suggère son rôle dans la résistance. Les stratégies thérapeutiques ciblant VISTA restent au stade préclinique.
T-cell Immunoglobulin and ITIM Domain (TIGIT)
TIGIT et CD96 rivalisent avec CD226 pour la liaison à CD155, supprimant la fonction des cellules NK et T. Dans le CPNPC, TIGIT est exprimé sur 58 % des TILs CD8+ et synergise avec PD-1 pour induire l’épuisement des cellules T. Les anticorps monoclonaux anti-TIGIT (MTIG7192A, tiragolumab) combinés à des inhibiteurs de PD-L1 (atezolizumab) font l’objet d’essais de phase II/III (NCT03563716, NCT04294810).
Points de contrôle co-stimulateurs des lymphocytes T
Human Endogenous Retrovirus-H Long Terminal Repeat-Associating Protein 2 (HHLA2)
HHLA2, membre de la famille B7 exclusif aux primates, se lie à CD28 homolog (CD28H/TMIGD2) pour co-stimuler les cellules T ou les inhiber en présence d’un signal TCR. Suraxprimé dans 65 % des CPNPC, HHLA2 est prévalent dans les tumeurs PD-L1-négatives et corrèle avec les mutations EGFR. Sa signification pronostique reste incertaine, nécessitant des études mécanistiques approfondies.
Glucocorticoid-Induced TNFR-Related Receptor (GITR)
L’activation de GITR stimule la fonction des cellules T effectrices et déplète les Tregs. Dans le CPPC, le ligand de GITR (GITRL) induit l’apoptose, tandis que les agonistes de GITR combinés à des inhibiteurs de PD-1 et à la radiothérapie améliorent la survie dans les modèles précliniques. Des essais de phase I/II avec des anticorps monoclonaux anti-GITR (BMS-986156) associés à des inhibiteurs PD-1/CTLA-4 sont en cours (NCT04021043).
CD27
Les agonistes de CD27 (varilumab) stimulent les cellules T effectrices et réduisent les Tregs, mais une signalisation chronique provoque leur épuisement. Des taux élevés de CD27 soluble prédisent un mauvais pronostic dans le CPNPC. Des essais combinant des anticorps anti-CD27 avec des inhibiteurs de PD-L1 et la radiothérapie sont en progression (NCT04081688).
Points de contrôle co-inhibiteurs des macrophages
CD47/Signal Regulatory Protein α (SIRPα)
L’axe CD47-SIRPα, signal « ne me mange pas », inhibe la phagocytose par les macrophages. CD47 est suexprimé dans le CPNPC et le CPPC, corrélant avec les métastases et une survie réduite. Le blocage de CD47 (ex. TTI-621, magrolimab) améliore l’élimination des cellules tumorales par les macrophages et synergise avec l’inhibition de l’autophagie. Des essais cliniques évaluent les agents ciblant CD47 dans le cancer du poumon.
Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 (IDO1)
IDO1 métabolise le tryptophane en kynurénine, supprimant les cellules T et favorisant les Tregs. Dans le CPNPC, la co-expression IDO1/PD-L1 prédit un mauvais pronostic, tandis qu’un ratio tryptophane/kynurénine élevé corrèle avec la résistance aux anti-PD-1. Les inhibiteurs d’IDO1 (épacadostat, indoximod) combinés aux inhibiteurs de PD-1 font l’objet d’essais de phase II (NCT03322540, NCT03322566).
Points de contrôle co-inhibiteurs des cellules NK
Les récepteurs inhibiteurs KIR (killer immunoglobulin-like receptors) et CD96 suppriment la cytotoxicité des cellules NK. Dans le CPNPC, la surexpression de KIR2D et KIR3DL1 est associée à des pronostics défavorables. Le blocage de CD96 réduit les métastases via l’activation des cellules NK dans les modèles précliniques. Les essais cliniques ciblant les points de contrôle NK sont naissants mais prometteurs.
Conclusions
Le TME immunosuppresseur du cancer du poumon exige une approche multifacette de l’immunothérapie. Les cibles émergentes telles que LAG-3, TIM-3, B7-H3, VISTA, TIGIT et CD47/SIRPα offrent de nouvelles voies pour amplifier la fonction des cellules T effectrices, dépléter les Tregs et activer l’immunité innée. Les stratégies combinatoires avec des inhibiteurs PD-1/CTLA-4, la chimiothérapie ou la radiothérapie pourraient surmonter la résistance. Les essais cliniques doivent optimiser la stratification des patients basée sur des biomarqueurs et l’ordonnancement thérapeutique pour maximiser les résultats.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001082