Cibler le réservoir du VIH : Thérapie par récepteur antigénique chimérique pour l’éradication du VIH
Malgré le succès remarquable de la thérapie antirétrovirale (TAR) dans la suppression de la réplication du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), celle-ci reste incapable d’éradiquer le virus en raison de la persistance de réservoirs viraux. Ces réservoirs, principalement composés de cellules infectées de manière latente et hébergeant de l’ADN viral compétent pour la réplication, constituent un obstacle majeur à l’obtention d’une guérison fonctionnelle du VIH. Pour relever ce défi, des immunothérapies innovantes, notamment la thérapie par récepteur antigénique chimérique (CAR), ont émergé comme stratégies prometteuses. Cette revue explore la conception, le développement et les applications cliniques de la thérapie CAR pour cibler le réservoir du VIH, en se concentrant sur les lymphocytes T CAR, les cellules NK CAR et les cellules souches hématopoïétiques/progénitrices (CSH) exprimant des CAR.
Introduction
La TAR a transformé l’infection par le VIH d’une maladie mortelle en une affection chronique gérable en réduisant la charge virale à des niveaux indétectables. Cependant, la TAR ne peut éliminer le VIH car le virus s’intègre dans le génome des cellules hôtes, formant des réservoirs latents. Ces réservoirs restent dormants et échappent à la détection immunitaire, entraînant une résurgence virale à l’arrêt de la TAR. Des stratégies telles que le « choc et kill », le « block and lock » et la thérapie génique ont été explorées pour réduire la taille des réservoirs, mais aucune n’a permis une suppression virale durable sans TAR. Les contrôleurs d’élite, des individus rares contrôlant spontanément la réplication du VIH, ont inspiré des approches thérapeutiques combinant réduction des réservoirs et renforcement de l’immunité anti-VIH. Parmi celles-ci, la thérapie CAR a gagné en traction grâce à son succès dans le traitement des hémopathies malignes et son potentiel à rediriger les cellules immunitaires vers les cellules infectées par le VIH.
Thérapie CAR pour l’éradication du VIH
La thérapie CAR consiste à modifier génétiquement des cellules immunitaires pour exprimer des récepteurs synthétiques reconnaissant des antigènes spécifiques. Les CAR sont composés d’un domaine extracellulaire de liaison à l’antigène, d’un domaine transmembranaire et de domaines de signalisation intracellulaire. Le domaine extracellulaire, généralement dérivé d’un anticorps monoclonal (AcM), permet une reconnaissance de l’antigène indépendante des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Les domaines de signalisation intracellulaire, tels que CD3ζ, CD28, 4-1BB ou OX40, améliorent l’activation, la prolifération et la cytotoxicité des cellules.
Les lymphocytes T CAR ont démontré un succès remarquable dans le traitement de cancers comme les lymphomes B, les leucémies aiguës lymphoblastiques et les myélomes multiples. De manière similaire, la thérapie CAR pour le VIH vise à renforcer l’immunité anti-VIH et à éliminer les réservoirs viraux. Les premières études testant des thérapies cellulaires T adoptives chez des individus infectés par le VIH ont montré une efficacité limitée. Les avancées récentes dans la technologie CAR ont ravivé l’intérêt pour son application dans la guérison du VIH.
Thérapie par lymphocytes T CAR pour l’éradication du VIH
Les lymphocytes T CAR conçus pour le VIH reconnaissent et tuent les cellules exprimant des antigènes viraux. Contrairement aux lymphocytes T cytotoxiques (CTL) conventionnels, qui nécessitent une présentation par le CMH-I, les lymphocytes T CAR se lient directement aux antigènes, contournant les mécanismes d’évasion immunitaire du VIH. Par exemple, la protéine Nef du VIH diminue l’expression du CMH-I, permettant aux cellules infectées d’échapper aux CTL. Les lymphocytes T CAR surmontent cette limitation en ciblant les antigènes du VIH de manière indépendante du CMH.
La thérapie autologue par lymphocytes T CAR implique l’isolement de lymphocytes T du patient, leur modification génétique pour exprimer des CAR, leur expansion in vitro, puis leur réinjection. Ces cellules CAR peuvent migrer vers les réservoirs tissulaires, tels que les ganglions lymphatiques et le tractus gastro-intestinal, où le VIH persiste. Des études ont montré que les lymphocytes T CAR réduisent la charge virale et protègent les lymphocytes T CD4+ de la déplétion induite par le VIH dans des modèles murins humanisés.
Conception des CAR anti-VIH
La conception des CAR a évolué pour améliorer leur efficacité. Les CAR de première génération, dotés d’un seul domaine de signalisation (CD3ζ), présentaient une persistance et une cytotoxicité limitées. Les CAR de deuxième génération intègrent des domaines de costimulation (ex. CD28 ou 4-1BB), améliorant l’activation et la survie cellulaire. Les CAR de troisième génération combinent plusieurs domaines de costimulation, optimisant la suppression du VIH. Par exemple, un CAR de troisième génération avec 4-1BB et OX40 a montré une suppression virale supérieure.
Des CAR doubles exprimant deux récepteurs avec des domaines de signalisation distincts (ex. 4-1BB/CD3ζ et CD28/CD3ζ) améliorent la prolifération et les fonctions effectrices. Les lymphocytes T CAR co-exprimant des inhibiteurs de fusion CXCR4 ont démontré une survie accrue et une suppression du VIH chez des souris humanisées.
Les CAR bispécifiques ou trispécifiques ciblent plusieurs épitopes conservés de la protéine d’enveloppe (Env) du VIH, réduisant le risque d’échappement viral. Un CAR bispécifique combinant CD4 et l’AcM 17b a montré une puissance accrue contre divers isolats viraux. Les CAR trispécifiques, incluant un troisième domaine (ex. CCR5), pourraient permettre une rémission durable sans TAR.
CAR basés sur des anticorps neutralisants à large spectre
Des anticorps neutralisants à large spectre (bNAbs) ciblant des épitopes conservés d’Env ont été intégrés dans les CAR. Les CAR basés sur des bNAbs (ex. 10E8, 3BNC117, VRC01) possèdent une activité cytolytique puissante contre les cellules infectées. Ces CAR peuvent éliminer des cellules réactivées à partir de la latence sous TAR, soulignant leur potentiel pour réduire les réservoirs.
Les duoCAR multispécifiques ciblant plusieurs sites d’Env ont démontré une activité antivirale étendue dans des modèles murins. Ces cellules suppriment la réplication virale dans des sites anatomiques comme la rate et éliminent les monocytes et macrophages infectés, contributeurs clés du réservoir latent.
Plateformes universelles de lymphocytes T CAR
Pour contrer la diversité virale, des plateformes universelles de CAR ont été développées. La plateforme convertible CAR™ (cCAR™) utilise un récepteur NKG2D modifié lié à des ligands MIC mutés fusionnés à des bNAbs. Les cCAR™ ont démontré une élimination efficace des cellules de réservoir réactivées sous TAR.
Cellules NK CAR pour l’éradication du VIH
Les cellules NK CAR offrent des avantages par rapport aux lymphocytes T CAR, notamment un risque réduit de réaction du greffon contre l’hôte (GVH) et de syndrome de libération de cytokines (CRS). Les cellules NK, dont la fonction est altérée par le VIH, peuvent voir leur activité antivirale restaurée par l’expression de CAR.
La lignée NK-92 est couramment utilisée. Par exemple, les cellules NK exprimant CD4ζ suppriment efficacement le VIH in vitro. Les cellules NK CAR universelles, ciblant plusieurs épitopes via des molécules adaptatrices, présentent une activité antivirale étendue contre les sous-types B et C du VIH.
CSH exprimant des CAR pour l’éradication du VIH
La modification de CSH pour exprimer des CAR anti-VIH permet leur différenciation en lymphocytes T et NK fonctionnels. Ces cellules persistent dans les tissus lymphoïdes, le cerveau et le tube digestif de modèles primates, supprimant la réplication virale. Les CAR de deuxième génération optimisés pour les CSH améliorent la suppression du VIH et réduisent les effets hors cible.
Essais cliniques des lymphocytes T CAR dans l’infection par le VIH
Les premiers essais cliniques des lymphocytes T CAR remontent aux années 1990. Les études utilisant des lymphocytes T modifiés par CD4ζ ont confirmé leur sécurité mais une efficacité limitée. Les essais récents évaluent des CAR améliorés, tels que les CAR doubles ou basés sur des bNAbs. Un essai de phase I avec des CAR VRC01 a montré une réduction de l’ARN viral intracellulaire sous TAR, malgré une résurgence virale ultérieure.
Les essais en cours testent des duoCAR et des CAR ciblant les réservoirs des lymphocytes T folliculaires, visant une suppression virale durable.
Perspectives et défis de la thérapie CAR pour le VIH
Les défis incluent la persistance des CAR, leur migration vers les réservoirs, et la protection des CAR CD4 contre l’infection par le VIH (via le knockout des corécepteurs ou des CAR basés sur des bNAbs). La production à grande échelle et la sécurité nécessitent une optimisation supplémentaire.
Conclusion
La thérapie CAR représente une approche transformative pour cibler le réservoir du VIH et atteindre une guérison fonctionnelle. Les CAR bispécifiques, trispécifiques et universels élargissent l’activité antivirale. Les lymphocytes T CAR, cellules NK CAR et CSH CAR offrent des stratégies complémentaires pour éliminer les réservoirs dans divers sites anatomiques. Les essais cliniques en cours exploreront leur potentiel pour une rémission durable sans TAR. L’innovation continue et les collaborations multidisciplinaires seront essentielles pour surmonter les obstacles restants.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002904