Chidamide associé à la prednisone, le cyclophosphamide et le thalidomide dans le lymphome T périphérique récidivant ou réfractaire : un essai de phase II multicentrique
Le lymphome T périphérique (PTCL) est un groupe hétérogène et rare de lymphomes agressifs, représentant 25 à 30 % des cas de lymphome non hodgkinien (LNH) en Chine. Malgré les progrès thérapeutiques, le taux de réponse et le pronostic à long terme restent médiocres, notamment pour les patients en rechute ou réfractaires (R/R). Les schémas de chimiothérapie standard, comme le CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone), ont une efficacité limitée, avec un taux de survie globale (SG) à cinq ans de 38,5 %. Ces résultats soulignent le besoin urgent de nouvelles stratégies, en particulier pour les patients R/R ne pouvant tolérer les chimiothérapies de rattrapage intensives.
Le chidamide, un inhibiteur d’histone désacétylase (HDACi), a montré une activité dans le PTCL R/R. Cette étude de phase II multicentrique a évalué l’efficacité et la tolérance d’un régime oral associant chidamide, prednisone, cyclophosphamide et thalidomide (CPCT) chez des patients R/R inéligibles aux chimiothérapies standards.
Méthodes
Quarante-cinq patients chinois issus de neuf centres ont été inclus entre août 2016 et avril 2021. Les critères d’inclusion comprenaient : PTCL confirmé histologiquement (excluant les lymphomes T/NK), rechute ou réfractarité après au moins une ligne thérapeutique, contre-indication à la chimiothérapie standard (âge avancé, toxicités sévères), âge 18-75 ans, état général OMS 0-1, fonctions hématopoïétiques suffisantes et espérance de vie ≥3 mois. Les critères d’exclusion incluaient des dysfonctions cardiaques, hépatiques ou rénales sévères, atteinte du SNC, infections actives ou allergies aux médicaments étudiés.
Le régime CPCT comprenait :
- Chidamide : 30 mg deux fois/semaine
- Prednisone : 20 mg/j après le petit-déjeuner
- Cyclophosphamide : 50 mg/j après le déjeuner
- Thalidomide : 100 mg/j au coucher
De l’aspirine (100 mg/nuit) était administrée pour prévenir les thromboses. La phase d’induction comptait jusqu’à 12 cycles, suivis d’un maintien par chidamide seul jusqu’à progression ou toxicité inacceptable. Les doses étaient adaptées selon la sévérité des événements indésirables (EI).
Critères d’évaluation
Le critère principal était le taux de réponse globale (TRG). Les critères secondaires incluaient les taux de réponse complète (RC) ou RC non confirmée (RCu), la durée de réponse (DDR), la survie sans progression (SSP) et la SG. Les réponses étaient évaluées selon les critères de Lugano 2014 et les EI classés via les CTCAE v3.0.
Résultats
L’âge médian était de 59 ans (30-81 ans), avec 93,3 % de stades avancés. Vingt-trois patients (51,1 %) avaient reçu ≥3 lignes thérapeutiques. Les sous-types prédominants étaient le lymphome T angio-immunoblastique (44,4 %) et le PTCL non spécifié (37,8 %). Le TRG était de 71,1 % (32/45), avec un taux de RC/RCu de 28,9 % (13/45). La médiane de DDR était de 6,0 mois, avec 66,7 % des répondants maintenant une réponse >3 mois et 37,8 % >12 mois.
Après un suivi médian de 56 mois, les médianes de SSP et SG étaient de 8,5 mois et 17,2 mois. Les taux de SSP et SG à un an étaient respectivement de 42,2 % et 57,8 %, et à cinq ans de 21,2 % et 43,8 %. Aucune différence significative n’a été observée dans les sous-groupes. Les patients en RC continue présentaient une SG médiane de 28,1 mois.
Tolérance
Quatre-vingt-dix pour cent des patients ont présenté ≥1 EI. Les toxicités hématologiques dominantes étaient : neutropénie (44,4 %), leucopénie (42,2 %) et thrombopénie (40,0 %). Les EI de grades 3-4 incluaient la neutropénie (26,7 %) et les infections pulmonaires (13,3 %). Quatre patients ont nécessité une réduction de dose, et un décès (hémorragie digestive liée à la progression) a été rapporté.
Discussion
Le régime CPCT montre une activité prometteuse chez les patients R/R inéligibles aux thérapies intensives, avec un TRG élevé et une toxicité acceptable. Les mécanismes synergiques supposés incluent l’immunomodulation par le chidamide, la chimiothérapie métronomique et l’effet anti-angiogénique du thalidomide. Les limites incluent l’absence de groupe témoin et l’hétérogénéité des sous-types de PTCL.
Conclusion
CPCT représente une alternative thérapeutique efficace et sûre pour les PTCL R/R fragiles. Ces résultats méritent confirmation dans des essais randomisés, avec une analyse génomique approfondie pour identifier les patients les plus susceptibles d’en bénéficier.