Centres critiques de la lésion d’ischémie-reperfusion rénale : complexes d’ancrage réticulomithochondriaux
La lésion d’ischémie-reperfusion (I/R) rénale est une complication grave survenant après une transplantation d’organe, une chirurgie cardiaque ou d’autres interventions majeures. Elle constitue la cause principale d’insuffisance rénale aiguë (IRA), avec un taux de mortalité atteignant 50 % en unités de soins intensifs. Pendant l’intervention, l’apport sanguin aux reins est temporairement limité, et la reperfusion entraîne des lésions rénales dues à la réoxygénation. Les mécanismes reconnus de la lésion I/R rénale incluent le dysfonctionnement mitochondrial, le stress du réticulum endoplasmique (RE), l’apoptose, la nécrose, le stress oxydatif et l’inflammation. Parmi ceux-ci, le dysfonctionnement mitochondrial et le stress du RE jouent des rôles particulièrement critiques. Des preuves croissantes montrent que les fonctions du RE et des mitochondries sont étroitement interconnectées, tant physiologiquement que pathologiquement. La communication et la coopération efficaces entre ces organites dépendent de contacts membranaires directs, facilités par des microdomaines spécialisés appelés complexes d’ancrage réticulomithochondriaux.
Structure et composants des complexes d’ancrage réticulomithochondriaux
L’interaction physique entre le RE et les mitochondries a été largement étudiée par microscopie électronique. La distance minimale entre la membrane mitochondriale externe (OMM) et le RE est d’environ 10 nm pour le RE lisse et 25 nm pour le RE rugueux. Chez la levure, un complexe protéique appelé ERMES (ER-mitochondria encounter structure) a été identifié, mais aucun orthologue direct chez les mammifères n’a été trouvé. Chez ces derniers, plusieurs complexes protéiques sont proposés comme ancrages. Ces complexes comprennent des protéines reliant physiquement le RE aux mitochondries, jouant un rôle essentiel dans des processus cellulaires tels que l’homéostasie calcique, le métabolisme lipidique, l’apoptose et la dynamique mitochondriale.
Les composants clés de ces complexes incluent :
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Récepteur de l’inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3R) : Situé sur la membrane du RE, l’IP3R est un canal calcique interagissant avec le canal anionique dépendant du voltage (VDAC) et la protéine chaperonne GRP75 pour former un complexe ternaire facilitant le transfert de calcium vers les mitochondries.
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Mitofusine-2 (MFN2) : Localisée sur les membranes du RE et des mitochondries, MFN2 participe à la fusion/fission mitochondriale et interagit avec la protéine PERK pour réguler la communication réticulomithochondriale.
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Phosphofurine Acidic Cluster Sorting Protein 2 (PACS-2) : Cette protéine de tri multifonctionnelle régule la communication RE-mitochondries et est impliquée dans l’apoptose lors de stress.
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VAPB (Vesicle-Associated Membrane Protein-Related Protein B) : VAPB interagit avec PTPIP51 pour ancrer le RE aux mitochondries et réguler l’homéostasie calcique.
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FUNDC1 (FUN14 Domain-Containing Protein 1) : Protéine mitochondriale interagissant avec IP3R pour réguler le calcium mitochondrial et impliquée dans la mitophagie hypoxique.
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DRP1 (Dynamin-Related Protein 1) : Régulateur clé de la fission mitochondriale, recruté aux sites de contact RE-mitochondries.
Ces protéines forment la base structurale des complexes d’ancrage, essentiels au maintien de l’intégrité fonctionnelle des organites.
Mécanismes de la lésion I/R rénale impliquant les complexes d’ancrage
Mitophagie
La mitophagie, forme sélective d’autophagie ciblant les mitochondries endommagées, joue un rôle protecteur dans l’IRA en réduisant le stress oxydatif. Les complexes d’ancrage servent de plateformes pour la formation d’autophagosomes à partir du RE. Deux mécanismes coexistent :
- Dépendant de l’ubiquitine : Recrutement de parkine par PINK1, marquant les mitochondries pour la dégradation. MFN2 interagit avec PINK1/parkin, bien que son rôle exact soit controversé.
- Indépendant de l’ubiquitine : Récepteurs comme BNIP3, NIX et FUNDC1 activent directement la protéine LC3.
Des études montrent que des déficiences en PINK1 ou parkin exacerbent l’IRA, tandis que l’activation de la mitophagie via BNIP3 ou FUNDC1 est protectrice.
Dynamique mitochondriale
La fission mitochondriale, médiée par DRP1, est exacerbée lors de l’I/R rénale. Son inhibition réduit la fragmentation mitochondriale et protège contre les lésions. À l’inverse, la fusion, régulée par MFN1, MFN2 et OPA1, est cruciale pour l’intégrité mitochondriale.
Apoptose et nécrose
- Apoptose : L’interaction Fis1 (mitochondries) et Bap31 (RE) forme une plateforme activant la caspase-8, déclenchant la libération de cytochrome c.
- Nécroptose : Médiée par RIPK3, son inhibition atténue l’IRA. L’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP), régulée par VDAC, est un événement clé.
Stress du RE
Le stress du RE active la réponse UPR via PERK, IRE1 et ATF6. PERK interagit avec MFN2 pour transmettre des signaux de stress aux mitochondries. L’inhibition du stress du RE atténue les lésions I/R.
Transport mitochondrial et métabolisme lipidique
Les contacts RE-mitochondries facilitent le transfert de lipides (PS, PE, CL) et la synthèse de protéines. Les enzymes lipidiques (ex. phosphatidylsérine synthase) sont localisées à ces sites. Un déséquilibre lipidique entraîne un dysfonctionnement mitochondrial.
Conclusion et perspectives
Les complexes d’ancrage réticulomithochondriaux sont des centres critiques dans la physiopathologie de l’I/R rénale, régulant la mitophagie, la dynamique mitochondriale, la mort cellulaire et le métabolisme. Des recherches futures devraient préciser leurs interactions et explorer des cibles thérapeutiques. Le développement de médicaments modulant ces complexes pourrait offrir de nouvelles stratégies contre l’IRA.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001091