Carcinome hépatocellulaire négatif pour la glutamine synthétase : meilleur pronostic et réponse au sorafénib après hépatectomie
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente l’un des cancers les plus fréquents dans le monde, avec près de la moitié des cas recensés en Chine. Malgré les progrès thérapeutiques, son pronostic reste sombre, notamment aux stades intermédiaires ou avancés. La résection chirurgicale constitue le traitement de référence des formes précoces, mais son accessibilité reste limitée par un diagnostic souvent tardif. Depuis 2007, le sorafénib, un inhibiteur multikinase, est le traitement systémique de première ligne pour les CHC avancés. Cependant, son efficacité reste modérée, soulignant la nécessité de biomarqueurs prédictifs de réponse.
La glutamine synthétase (GS) et l’arginase 1 (Arg1), impliquées dans le métabolisme de l’ammoniac, sont utilisées en anatomo-pathologie pour distinguer le CHC du cholangiocarcinome intrahépatique. Leur rôle pronostique ou prédictif dans le CHC demeurait incertain. Cette étude a évalué l’impact de leur expression sur la survie et la réponse au sorafénib post-hépatectomie.
Une analyse rétrospective a porté sur 431 patients opérés de CHC entre 2010 et 2019 à l’hôpital de l’Université du Sichuan (Chine) : 251 traités par hépatectomie seule et 180 recevant un sorafénib adjuvant. L’expression de GS, Arg1, des marqueurs de progéniteurs (CK19, EpCAM) et de TP53 muté a été analysée par immunohistochimie et séquençage d’ARN. Les critères principaux étaient la survie sans récidive (SSR) et la survie globale (SG).
Parmi les tumeurs, 72,4 % étaient GS+. Après hépatectomie seule, les patients GS– présentaient une SG et SSR supérieures aux GS+ (p < 0,001). Les patients Arg1– avaient un pronostic plus défavorable que les Arg1+. La stratification combinée GS/Arg1 montrait un pronostic optimal pour GS–Arg1+ et le pire pour GS+Arg1–. En analyse multivariée, GS+ était un facteur de risque indépendant pour la SSR (HR = 1,77) et la SG (HR = 1,66), tandis qu’Arg1+ était protecteur.
Chez les patients à haut risque de récidive sous sorafénib adjuvant, les GS– présentaient une SSR significativement améliorée versus GS+ (p = 0,003), indépendamment d’Arg1. Les tumeurs GS+ présentaient des caractéristiques du sous-type « prolifération » : différenciation faible, taux élevés d’alpha-fœtoprotéine (AFP), surexpression de CK19/EpCAM (p < 0,05), mutations TP53 et activation des voies FoxO, Wnt, AMPK, MAPK, Hippo et cycle cellulaire. À l’inverse, les tumeurs GS–, associées au sous-type « non-prolifération », montraient une différenciation modérée/bonne, une AFP basse et une inhibition des voies mTOR, Notch et JAK-STAT3.
Ces résultats suggèrent que l’absence d’expression de GS identifie un sous-groupe de CHC au pronostic favorable et mieux répondeur au sorafénib postopératoire. L’immunomarquage de GS offre une méthode simple de stratification moléculaire, utile pour guider les thérapies ciblées. Cependant, les limites incluent le design rétrospective monocentrique et les effectifs réduits de GS– (27,6 %). Des études prospectives devront confirmer ces données et évaluer l’impact d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase.
En conclusion, cette étude démontre l’intérêt pronostique et prédictif de GS dans le CHC. Son expression routinière en pathologie pourrait optimiser la sélection des patients pour un traitement adjuvant par sorafénib après résection hépatique.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002380