Caractéristiques, phénotypes, mécanismes et prise en charge de l’asthme sévère
L’asthme est un problème de santé mondial touchant environ 300 millions de personnes, avec une mortalité annuelle estimée à 250 000 décès. L’asthme sévère, défini comme un asthme non contrôlé malgré l’utilisation de corticostéroïdes inhalés (CSI) à forte dose associés à un deuxième traitement de fond et/ou des corticostéroïdes systémiques, représente un sous-groupe aux enjeux cliniques et économiques majeurs. Cette revue explore les caractéristiques, les phénotypes, les mécanismes sous-jacents et les stratégies thérapeutiques de l’asthme sévère, en mettant l’accent sur la médecine de précision.
Introduction
L’asthme est une maladie hétérogène caractérisée par une inflammation chronique des voies respiratoires, se manifestant par des symptômes tels que sifflements, dyspnée, oppression thoracique et toux. Bien que l’asthme sévère ne représente que 3,4 % à 8,3 % des cas, il entraîne des coûts de santé élevés et une morbidité importante, particulièrement dans les pays à faible revenu. Les progrès des deux dernières décennies ont permis d’identifier des phénotypes cliniques et moléculaires, ouvrant la voie à des thérapies ciblées, notamment les anticorps monoclonaux.
Définition de l’asthme sévère
L’asthme sévère est défini comme un asthme nécessitant des CSI à forte dose associés à un deuxième traitement de fond pour éviter la perte de contrôle, ou restant non contrôlé malgré ce traitement. Le diagnostic implique de confirmer l’asthme, d’évaluer sa sévérité, d’exclure les diagnostics différentiels, de vérifier l’observance thérapeutique et de rechercher des comorbidités.
Phénotypage de l’asthme sévère
Le phénotypage est essentiel pour personnaliser les traitements. Un phénotype majeur est l’asthme éosinophilique sévère, associé à des exacerbations récurrentes, une éosinophilie sanguine élevée et une inflammation de type 2 (T2) médiée par les interleukines IL-4, IL-5 et IL-13. Les phénotypes non-T2, impliquant les voies de l’interféron-gamma (IFNγ) et de l’IL-17, sont liés à une inflammation neutrophilique et une insensibilité aux corticoïdes.
Mécanismes moléculaires de l’asthme sévère
Inflammation de type 2 (T2)
L’inflammation T2 est orchestrée par les cytokines IL-4, IL-5 et IL-13, qui favorisent le recrutement des éosinophiles, la production d’IgE et l’hyperréactivité bronchique. Les alarmines (TSLP, IL-33), produites par l’épithélium bronchique en réponse à des stimuli environnementaux, amplifient cette réponse. Cette voie est ciblée par les biothérapies.
Inflammation non-T2
Les phénotypes non-T2 impliquent une activation des inflammasomes, un stress oxydatif et des voies pro-inflammatoires (IL-17, IFNγ), souvent associées à une insensibilité aux corticoïdes et à un remodelage bronchique. Ces mécanismes prédominent dans les formes sévères avec obstruction persistante.
Remodelage des voies respiratoires
Le remodelage bronchique, marqué par une hypertrophie du muscle lisse, une fibrose sous-épithéliale et une hyperplasie des cellules caliciformes, contribue à l’obstruction chronique. L’imagerie par tomodensitométrie haute résolution révèle un épaississement pariétal, des bronchectasies et des bouchons muqueux.
Insensibilité aux corticoïdes
Cette résistance résulte d’anomalies du récepteur aux glucocorticoïdes, de l’activation des voies MAPK et du stress oxydatif. Des facteurs comme le tabagisme, l’obésité ou les infections bactériennes aggravent ce phénomène.
Diagnostic et prise en charge
Approche diagnostique
Le diagnostic requiert une évaluation multidisciplinaire, incluant la confirmation de l’asthme, l’évaluation de l’observance, la technique d’inhalation et la recherche de comorbidités. Les biomarqueurs (éosinophiles sanguins, FeNO, éosinophiles dans l’expectoration) guident le phénotypage.
Stratégies thérapeutiques
Traitements de fond conventionnels
Les CSI à forte dose associés aux bêta-2 agonistes de longue durée d’action (LABA) et/ou aux anticholinergiques de longue durée d’action (LAMA) constituent la base du traitement. Les antagonistes des leucotriènes et les corticoïdes oraux sont des options complémentaires.
Biothérapies
Les anticorps monoclonaux ciblant l’inflammation T2 ont transformé la prise en charge :
- Omalizumab (anti-IgE) : réduit les exacerbations dans l’asthme allergique sévère.
- Anti-IL-5/IL-5R (mépolizumab, réslizumab, benralizumab) : efficaces dans l’asthme éosinophilique.
- Dupilumab (anti-IL-4Rα) : bloque l’IL-4 et l’IL-13, améliorant la fonction pulmonaire.
Autres traitements
- Thermoplastie bronchique : réduit la masse musculaire lisse bronchique.
- Macrolides au long cours : l’azithromycine diminue les exacerbations.
Perspectives futures
La médecine de précision, guidée par le phénotypage moléculaire, orientera les futures thérapies. Les anticorps anti-TSLP et anti-IL-33, ciblant à la fois les phénotypes T2 et non-T2, sont prometteurs. Une intervention précoce avec des biothérapies pourrait modifier l’évolution de la maladie.
Conclusion
L’asthme sévère, hétérogène et complexe, nécessite une approche diagnostique et thérapeutique personnalisée. Les avancées dans la compréhension de ses mécanismes ont permis le développement de biothérapies ciblées, améliorant considérablement le pronostic. L’identification de biomarqueurs et l’essor de la médecine de précision restent essentiels pour optimiser les stratégies thérapeutiques.
Référence : doi.org/10.1097/CM9.0000000000001990