Caractéristiques et valeur pronostique des anomalies chromosomiques extramédullaires dans le myélome extramédullaire
Le myélome multiple (MM) est le deuxième hématologique malin le plus fréquent, caractérisé par une prolifération clonale de plasmocytes. Il se manifeste par des symptômes tels qu’anémie, douleurs osseuses, insuffisance rénale et hypercalcémie. La maladie affecte principalement la moelle osseuse (MO), mais dans certains cas, les plasmocytes peuvent disséminer vers des sites extramédullaires (EM), conduisant à une maladie extramédullaire (MED). La prévalence de la MED dans le MM est de 6 % à 8 % au diagnostic initial et peut atteindre 10 % à 30 % lors de la progression ou de la rechute. Son incidence a augmenté au fil des décennies, probablement en raison des progrès d’imagerie et de la survie prolongée des patients. La MED est une forme agressive de la maladie, associée à une faible réponse aux traitements, y compris les nouvelles thérapies. Ainsi, comprendre sa pathogenèse et ses caractéristiques est crucial.
L’invasion des cellules myélomateuses dans les sites EM reflète une biologie altérée, notamment leur capacité à proliférer indépendamment du microenvironnement médullaire. Ces altérations pourraient découler d’une instabilité génomique. Des études antérieures ont identifié que la délétion de P53, les mutations RAS et la surexpression de FAK contribueraient à la migration EM des cellules. Les aberrations cytogénétiques influencent la nature biologique des cellules tumorales et déterminent le pronostic du MM. Les systèmes R-ISS (Revised International Staging System) et mSMART (Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy) intègrent ces anomalies comme marqueurs pronostiques. Cependant, les études existantes sur le myélome extramédullaire (MEM) se sont focalisées sur les anomalies chromosomiques de la MO plutôt que des lésions EM. Cette étude analyse les caractéristiques cytogénétiques des lésions médullaires et EM chez des patients atteints de MEM, et explore leur rôle dans la pathogenèse et le pronostic.
Pour révéler les anomalies chromosomiques de la MED, une hybridation fluorescente in situ (FISH) a détecté le gain/amplification de 1q21, la délétion de P53 et les translocations du gène de la chaîne lourde des immunoglobulines (IgH) dans des échantillons appariés de MO et de lésions EM. Trente patients diagnostiqués avec un MEM entre mai 2017 et novembre 2020 à l’hôpital universitaire de Nanjing ont été inclus. Les coupes histologiques ont été déparaffinées, réhydratées, traitées thermiquement et digérées avant incubation avec des sondes FISH. Les anomalies ont été identifiées en comptant 100 cellules tumorales non chevauchantes. Les seuils utilisés étaient de 10 % pour les translocations d’IgH et de 30 % pour les délétions ou gains/amplifications.
Parmi les 30 patients (13 hommes, 17 femmes, âge médian de 56 ans [39–78 ans]), 26 présentaient une MED au diagnostic initial et 4 lors de la progression. Les analyses FISH ont montré une fréquence plus élevée d’anomalies chromosomiques dans les sites EM que dans la MO (93,33 % vs 70,00 %, P = 0,0195). Treize patients présentaient des anomalies supplémentaires dans les lésions EM par rapport à la MO : 11 avec une anomalie supplémentaire (1 amplification 1q21, 7 délétions P53, 3 translocations IgH) et 2 avec deux anomalies. L’incidence des amplifications 1q21 (33,33 % [10/30] vs 23,33 % [7/30], P = 0,3901), des délétions P53 (33,33 % [10] vs 6,67 % [2], P = 0,0098) et des translocations IgH (43,33 % [13] vs 30,00 % [9], P = 0,2839) était plus élevée dans les lésions EM.
Cliniquement, la MED se divise en deux catégories : EM-B (extension contiguë via l’os) et EM-E (dissémination hématogène), cette dernière ayant un pronostic plus sombre. Aucune différence significative n’a été observée entre EM-B (19 cas) et EM-E (11 cas) concernant l’incidence des anomalies 1q21 (45,45 % vs 26,32 %, P = 0,4253), P53 (27,27 % vs 36,84 %, P = 0,7020) ou IgH (45,45 % vs 42,11 %, P = 1,0000).
L’augmentation des copies de 1q21 dans les lésions EM a eu un impact négatif sur la survie sans progression (SSP) (P < 0,0001) et la survie globale (SG) (P = 0,0185). Les délétions de P53 EM ont montré une tendance non significative vers un moins bon pronostic. Aucun effet pronostique n’a été observé pour les translocations IgH.
L’amplification de 1q21, plus fréquente dans les lésions EM (surtout EM-E), pourrait contribuer au développement de la MED. Sa valeur pronostique négative est réaffirmée. La délétion de P53, présente dans 33,33 % des lésions EM vs 6,67 % dans la MO, pourrait faciliter l’invasion EM en altérant l’adhésion des cellules au stroma médullaire. Les translocations IgH, plus fréquentes dans les lésions EM, suggèrent une accumulation de mutations lors de la progression.
L’intégration des anomalies cytogénétiques EM dans les systèmes R-ISS et mSMART a amélioré la stratification pronostique. Les patients classés double-hit (DH) ou triple-hit (TH) selon les anomalies EM présentaient une SG significativement réduite (P = 0,0290). Le système R-ISS basé sur les cytogénétiques EM a permis une discrimination robuste du pronostic (SSP : P = 0,0121 ; SG : P = 0,0192), contrairement aux cytogénétiques médullaires.
En conclusion, cette étude démontre que les lésions EM présentent plus d’anomalies chromosomiques que la MO dans le MEM, avec une implication pronostique significative. L’intégration des cytogénétiques EM dans les systèmes R-ISS et mSMART permet une stratification plus précise du risque.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002351