Caractéristiques cliniques et mutations génétiques de 10 enfants chinois atteints de fibrose kystique ou de troubles liés au régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique
La fibrose kystique (FK) est une maladie autosomique récessive causée par des mutations du gène CFTR (régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique). À ce jour, plus de 2000 mutations de CFTR ont été identifiées. La FK affecte principalement les populations caucasiennes, avec une incidence variant de 1/25 000 à 1/1800. En Chine, la prévalence est nettement plus faible et la maladie reste sous-diagnostiquée. Cette étude visait à explorer les mutations génétiques et les caractéristiques cliniques d’enfants chinois atteints de FK ou de troubles liés à CFTR (FK-TR), ainsi qu’à analyser leurs corrélations.
Méthodes
L’étude a analysé rétrospectivement les données cliniques de 10 enfants diagnostiqués avec une FK ou un FK-TR, hospitalisés à l’hôpital pédiatrique affilié à l’Institut capital de pédiatrie de Pékin entre juin 2015 et août 2021. Le diagnostic de FK reposait sur un test de chlorure sudoral ≥60 mmol/L, ou des valeurs intermédiaires (30–59 mmol/L) associées à des mutations CFTR ou une dysfonction CFTR confirmée. Les données démographiques et cliniques ont été recueillies à partir des dossiers médicaux électroniques. Des échantillons sanguins des enfants et de leurs parents ont été analysés par séquençage à haut débit et validation par séquençage de Sanger. La pathogénicité des variants a été classée selon les lignes directrices de l’ACMG (2015).
Résultats
Parmi les 10 enfants, neuf avaient une FK et un un FK-TR. L’âge médian de début était de 4 mois (29 jours à 10 ans), et l’âge médian au diagnostic de 6,2 ans (10 mois à 12,5 ans). Huit présentaient une toux récurrente, une respiration sifflante et des infections pulmonaires. Deux cas ont manifesté des déséquilibres électrolytiques (hyponatrémie, hypochlorémie, hypokaliémie). Trois enfants avaient une aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) et quatre une stéatorrhée. Des complications incluaient une obstruction intestinale, une cirrhose, un diabète et une pancréatite.
La valeur moyenne de chlorure sudoral chez les neuf patients FK dépassait 60 mmol/L. Pseudomonas aeruginosa a été identifié chez huit patients FK. Les tests fonctionnels pulmonaires ont révélé une dysfonction obstructive chez sept enfants. Les scanners pulmonaires ont montré une bronchectasie chez huit patients, et les scanners sinusaux une sinusite bilatérale chez neuf enfants.
L’analyse génétique a identifié 16 mutations, dont neuf nouvelles non répertoriées dans la base CFTR2. Les mutations homozygotes incluaient p.Phe508del (délétion de la phénylalanine à la position 508) et p.Y325X (mutation non-sens). La mutation p.G970D, fréquente en Chine mais rare chez les Caucasiens, a été observée chez deux patients. Deux enfants présentaient un syndrome pseudo-Bartter, initialement mal diagnostiqué. Un cas de FK-TR présentait des variants CFTR de signification indéterminée (c.1405A>G et c.2977G>T) avec un test sudoral négatif.
Traitement et pronostic
Deux enfants ont subi une transplantation pulmonaire, avec une amélioration fonctionnelle post-opératoire. Un décès lié à une obstruction intestinale récurrente est survenu à 10 ans. Les traitements incluaient des enzymes pancréatiques, de l’insuline, des corticoïdes oraux pour l’ABPA, et des sels de réhydratation.
Discussion
L’âge médian au diagnostic en Chine (6,2 ans) reste plus élevé qu’en Europe (0,5 mois) ou aux États-Unis (3 mois). Les mutations CFTR en Chine présentent une hétérogénéité marquée, avec des variants rares ou nouveaux. Le syndrome pseudo-Bartter, associé à p.G970D, peut être une manifestation initiale de FK. Le FK-TR, caractérisé par une atteinte mono-systémique et un test sudoral non concluant, offre un meilleur pronostic.
Conclusion
L’utilisation combinée du test de chlorure sudoral et du séquençage génétique est essentielle pour enrichir le spectre mutationnel de CFTR et améliorer le diagnostic précoce en Chine.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002834