Caractéristiques cliniques et génétiques de la polyneuropathie amyloïde familiale liée à la transthyrétine en Chine
La polyneuropathie amyloïde familiale liée à la transthyrétine (TTR-FAP) est une maladie autosomique dominante, potentiellement mortelle et traitable, causée par des mutations du gène de la transthyrétine (TTR). Elle se caractérise par des dépôts amyloïdes dans les nerfs périphériques et les organes vitaux, tels que le cœur, les reins et les yeux. Plus de 130 mutations de la TTR ont été identifiées dans le monde, dont la p.Val30Met, la plus fréquente dans les pays endémiques. La TTR-FAP a été rapportée dans 29 pays, incluant la Chine. Bien que ses caractéristiques cliniques et génétiques soient bien documentées en Europe et au Japon, des études supplémentaires sont nécessaires en Chine. Cette étude décrit les caractéristiques cliniques et génétiques de huit familles chinoises atteintes de TTR-FAP, éclairant la présentation de la maladie dans cette population.
Conception de l’étude et méthodologie
L’étude a inclus 396 familles atteintes de neuropathie périphérique héréditaire (NPH), recrutées entre 2006 et 2019 aux services de neurologie des hôpitaux Third Xiangya et Xiangya. Les patients ont été évalués par deux neurologues expérimentés selon les critères diagnostiques de la NPH. L’ADN génomique a été extrait du sang périphérique par méthode phénol-chloroforme, et les mutations de la TTR ont été analysées par séquençage de Sanger. Les changements d’acides aminés ont été numérotés selon la séquence mature de la protéine, excluant la séquence signal de 20 acides aminés. La sévérité de la TTR-FAP a été évaluée via le score d’atteinte neuropathique (NIS). Le consentement éclairé a été obtenu, et l’étude a été approuvée par le comité d’éthique de l’hôpital Third Xiangya de l’Université Central South.
Résultats génétiques
Cinq mutations de la TTR ont été identifiées dans huit familles, incluant 15 patients symptomatiques et sept individus présymptomatiques. Les mutations comprenaient c.112G>A (p.Asp18Asn), c.161G>C (p.Arg34Thr), c.165G>C (p.Lys35Asn), c.200G>A (p.Gly47Glu) et c.349G>T (p.Ala97Ser). Les mutations c.112G>A et c.161G>C ont été rapportées pour la première fois en Chine. La c.112G>A était associée à une neuropathie périphérique et une cardiomyopathie, tandis que la c.161G>C était liée à une neuropathie périphérique isolée.
Dans la famille 1, une coexistence unique de mutations homozygotes et hétérozygotes c.349G>T a été observée. Le probant (III-1), homozygote, a présenté une alternance de constipation et diarrhée à 47 ans, puis une faiblesse distale des membres à 50 ans. L’examen clinique a révélé une hypopalesthésie distale et une aréflexie généralisée. L’électromyogramme (EMG) a montré une polyneuropathie axonale prédominant aux membres supérieurs, avec un NIS de 77. Les porteurs hétérozygotes de c.349G>T présentaient des symptômes similaires, dont un décès par malnutrition à 70 ans (II-3). Les scores NIS des porteurs II-1 et IV-1 étaient de 75, tandis que IV-2 était asymptomatique à 20 ans.
Caractéristiques cliniques
L’âge moyen d’apparition des symptômes était de 46,0 ± 15,3 ans (23–80 ans). Les symptômes initiaux les plus fréquents étaient digestifs (six patients). La faiblesse des membres (13 patients), les paresthésies (11 patients) et l’hypotension orthostatique (11 patients) dominaient. Une atteinte cardiaque a été suspectée chez sept patients porteurs des mutations c.112G>A, c.200G>A et c.349G>T. Une atteinte rénale a été détectée chez deux patients (c.165G>C et c.200G>A), et une opacité vitréenne chez un patient (c.165G>C).
Variations phénotypiques et mutations récurrentes
Des variations phénotypiques ont été notées. Par exemple, la c.112G>A, associée en Chine à une neuropathie et une cardiomyopathie, contrastait avec une famille américaine présentant une atteinte cardiaque isolée. La c.161G>C, liée à une neuropathie pure en Chine, différait d’une famille italienne avec cardiomyopathie restrictive.
La c.165G>C, connue pour causer une polyneuropathie axonale tardive avec douleur et dysautonomie, était ici associée à une insuffisance rénale et une opacité vitréenne. La c.200G>A induisait une polyneuropathie longueur-dépendante avec cardiomyopathie, comme rapporté à Macao. La c.349G>T était liée à une polyneuropathie sensitive tardive et une atteinte cardiaque modérée, similaire aux phénotypes taïwanais.
La coexistence de mutations homo-/hétérozygotes p.Ala97Ser sans différence phénotypique contraste avec d’autres mutations (p.Val30Met, p.V122I), où l’homozygotie aggrave le phénotype.
Épidémiologie et prévalence des mutations en Chine
Une revue de 32 études (1994–2019) portant sur 86 familles chinoises a identifié 32 mutations de la TTR. Avec les huit familles de cette étude, 94 familles chinoises présentent 34 mutations. La mutation la plus fréquente était p.Ala97Ser (31,9 %), suivie de p.Val30Met et p.Val30Ala (6,4 % chacune), suggérant que p.Ala97Ser est un point chaud mutationnel en Chine, contrairement aux régions où p.Val30Met, p.Val122Ile et p.Thr60Ala dominent.
L’âge moyen d’apparition en Chine (44,62 ± 13,63 ans) était plus précoce qu’aux États-Unis (59,6 ans) ou en Suède (56,7 ± 13,2 ans), mais plus tardif qu’au Portugal (42,8 ± 15,0 ans). Les formes précoces (60,4 %) dominaient, similaires au Portugal (71,3 %), tandis que les formes tardives prévalaient aux États-Unis (79,2 %).
Caractéristiques cliniques en Chine
Les principaux traits cliniques incluaient une polyneuropathie axonale avec dysautonomie prédominante (84,6 %), une cardiomyopathie (35,2 %), une opacité vitréenne (25,3 %), une insuffisance rénale (5,6 %) et une atteinte méningée (2,5 %). Ces résultats soulignent l’importance du dépistage systématique de la TTR dans les NPH, la TTR-FAP étant traitable.
Conclusion
Cette étude fournit une vue d’ensemble des caractéristiques cliniques et génétiques de la TTR-FAP en Chine. Elle met en lumière l’importance du dépistage de la TTR, rapporte deux nouvelles mutations (c.112G>A et c.161G>C), et décrit la coexistence unique de mutations homo-/hétérozygotes c.349G>T sans divergence phénotypique. La p.Ala97Ser émerge comme un point chaud en Chine, et le phénotype chinois se distingue par des neuropathies axonales précoces avec dysautonomie prédominante.
doi : 10.1097/CM9.0000000000001094