Caractéristiques clinico-neuropathologiques des mutations du gène de l’isocitrate déshydrogénase 2 dans les gliomes de bas grade
Les gliomes diffus représentent la tumeur cérébrale primaire la plus fréquente, avec une agressivité variable. Les mutations des gènes IDH1 et IDH2 ont été identifiées dans une grande proportion d’astrocytomes diffus, d’oligodendrogliomes et de glioblastomes secondaires. Les patients porteurs de ces mutations présentent généralement un meilleur pronostic que ceux avec des gènes IDH non mutés (wild-type). Le statut mutationnel d’IDH est un critère diagnostique et pronostique majeur dans la classification 2016 de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) pour les tumeurs du système nerveux central. La mutation p.R132H d’IDH1 est la plus fréquente parmi les gliomes mutés pour IDH. En revanche, les mutations d’IDH2, leurs caractéristiques histopathologiques et leurs altérations génétiques associées sont moins étudiées en raison de leur rareté (3–5 %).
Étude des gliomes avec mutations d’IDH2
Une étude rétrospective a analysé 238 gliomes de bas grade (grades OMS II–III) chez des adultes. Le séquençage de Sanger a identifié les mutations des codons 132 d’IDH1 et 172 d’IDH2. D’autres marqueurs moléculaires (p53, ATRX, TERT, H3K27M, méthylation du promoteur de MGMT) ont été évalués.
Caractéristiques cliniques
Sur 238 patients, 169 (71 %) présentaient une mutation d’IDH : 157 (66 %) IDH1 et 12 (5 %) IDH2. Les cas mutés pour IDH2 (n=12) incluaient 7 hommes et 5 femmes, d’âge médian 44,5 ans. Les symptômes initiaux étaient principalement des crises épileptiques et des céphalées. Onze tumeurs étaient localisées dans le lobe frontal, une dans le pariétal.
Caractéristiques histologiques et moléculaires
Parmi les 12 gliomes IDH2-mutés :
- 8 oligodendrogliomes grade II.
- 3 oligodendrogliomes anaplasiques grade III.
- 1 astrocytome anaplasique grade III.
Les mutations observées étaient : R172K (c.515G>A, n=10), R172W (c.514A>T, n=1) et R172S (c.516G>T, n=1). Les altérations moléculaires associées incluaient :
- Co-délétion 1p/19q (11/12).
- Mutations du promoteur de TERT (9/12 : C228T n=4 ; C250T n=5).
- Méthylation du promoteur de MGMT (9/10 cas testés).
- Aucune perte d’ATRX (2/12) ou surexpression de p53 (2/12), sauf dans un cas d’astrocytome anaplasique (R172S, perte d’ATRX et p53+).
Pronostic
Les patients IDH-mutés avaient une survie sans progression (SSP) et une survie globale (SG) supérieures aux IDH wild-type (SSP médiane : 96 mois vs 45 mois ; SG : 1 décès vs médiane 83 mois). Aucune différence significative n’a été observée entre IDH1 et IDH2 (SSP : p=0,575 ; SG : p=0,773).
Discussion
Les mutations d’IDH2 sont principalement associées aux oligodendrogliomes (11/12) et corrélées à la co-délétion 1p/19q et aux mutations de TERT. Contrairement à IDH1 (cytoplasmique), IDH2 agit dans la mitochondrie, influençant potentiellement le métabolisme énergétique via la phosphorylation oxydative. La production de D-2-hydroxyglutarate diffère entre IDH1 et IDH2, ce qui pourrait expliquer des effets tumorigènes distincts. La présence simultanée de co-délétion 1p/19q et de perte d’ATRX dans un cas suggère une complexité diagnostique, nécessitant une vérification approfondie.
Les mutations de TERT et la méthylation de MGMT, facteurs de bon pronostic, sont fréquentes dans les gliomes IDH2-mutés. Bien que les données soient limitées par le faible effectif, ces tumeurs semblent répondre favorablement aux traitements adjuvants. Une caractérisation moléculaire approfondie est essentielle pour affiner les sous-types pronostiques et guider les stratégies thérapeutiques.
En conclusion, les gliomes IDH2-mutés forment un sous-groupe distinct, principalement oligodendroglial, associé à un meilleur pronostic. Leur inclusion dans les analyses de routine est justifiée pour un diagnostic intégré précis.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000565