Caractéristiques atypiques chez deux adultes atteints du syndrome de Cockayne et analyse des corrélations génotype-phénotype
Le syndrome de Cockayne (SC) est une maladie neurodégénérative autosomique récessive rare, décrite pour la première fois en 1936. Caractérisé par un retard de croissance progressif, une microcéphalie et un ensemble de manifestations incluant une photosensibilité cutanée, une dysfonction neurologique et un vieillissement prématuré, le SC présente une hétérogénéité clinique considérable. La maladie est classée en trois sous-types (SC I, II et III) selon la gravité, le SC III représentant la forme la plus modérée. Plus de 65 % des cas de SC sont associés à des variants pathogènes bialléliques dans ERCC6 (CSB), un gène essentiel à la réparation de l’ADN couplée à la transcription. Ce rapport décrit deux frères et sœurs adultes présentant un phénotype modéré de SC et porteurs d’une nouvelle mutation d’épissage de ERCC6, offrant des perspectives sur les corrélations génotype-phénotype dans le SC.
Présentation clinique des frères et sœurs
Les deux patients, un homme de 30 ans (probandus, II-2) et sa sœur de 33 ans (II-1), sont issus de parents chinois consanguins. Leurs antécédents prénataux et développementaux précoces étaient normaux, avec des paramètres de naissance standards. Cependant, ils ont ultérieurement développé des anomalies neurologiques et systémiques progressives compatibles avec le SC.
Le probandus a présenté des tremblements des mains liés à l’action dès l’âge de six ans, restant stables sans progression. À 26 ans, sa taille (168 cm) et son poids (49 kg) étaient inférieurs aux moyennes de la population, bien que son périmètre crânien (55 cm) soit normal. Les examens ont révélé une énophtalmie, une hyperpigmentation cutanée diffuse sur les zones photo-exposées (Figure 1E1, E3), un nystagmus horizontal, une hyperréflexie des membres inférieurs et une instabilité de la marche. L’IRM cérébrale a montré une atrophie cérébrale et hippocampique légère, une dilatation ventriculaire et des anomalies de signal thalamiques bilatérales (Figure 1E4–7). Les études de conduction nerveuse ont confirmé une neuropathie périphérique démyélinisante. Notamment, sa vision, son audition et ses structures dentaires étaient intactes.
La sœur présentait un phénotype plus sévère. Des tremblements de repos sont apparus à huit ans, progressant vers la mâchoire et les mains à 29 ans. Un diagnostic de schizophrénie paranoïde a été posé à 26 ans, avec hallucinations auditives, idées délirantes et comportement désorganisé. Les symptômes psychiatriques ont été contrôlés par antipsychotiques. À 30 ans, sa taille (147 cm) et son poids (42,5 kg) étaient bien en dessous des moyennes, bien que son périmètre crânien (52 cm) reste normal. Elle présentait une énophtalmie marquée, des caries dentaires, des anomalies dentaires (Figure 1F1–2) et une hyperpigmentation cutanée étendue (Figure 1F1, F3). Les déficits neurologiques incluaient une dysarthrie, une ataxie cérébelleuse, une aréflexie et un déficit cognitif (score MMSE : 17 ; score MoCA : 10). L’IRM cérébrale a révélé une atrophie cérébrale et hippocampique sévère, une leucoencéphalopathie et des anomalies de signal pariétales droites (Figure 1F4–7).
Analyse génétique et validation fonctionnelle
Le séquençage de l’exome complet a identifié une variante homozygote au site d’épissage (ERCC6 c.543+4A>T) chez les deux patients, avec une hétérozygotie confirmée chez les parents (Figure 1A–B). Cette variante, située au site donneur d’épissage de l’intron 3, était absente des bases de données publiques (gnomAD, HGMD).
Un test d’épissage par minigène a été réalisé pour évaluer sa pathogénicité. Des constructions sauvages (WT) et mutantes contenant l’exon 3 d’ERCC6 et les séquences introniques adjacentes ont été transfectées dans des cellules HEK293T. L’analyse par RT-PCR a révélé un saut d’exon 3 de 121 pb chez le mutant (Figure 1C–D), confirmant un épissage anormal. Cette délétion décalée est prédite tronquer la protéine CSB, perturbant ses domaines hélicase essentiels à la réparation de l’ADN.
Corrélations génotype-phénotype dans le SC lié à ERCC6
Une analyse comparative de 143 patients atteints de SC avec variants d’ERCC6 (49 variants d’épissage, 94 non-épissage) a permis de constater :
- Variants d’épissage et phénotypes modérés : Les patients avec mutations d’épissage étaient significativement associés au SC III (19/49, 38,8 %) par rapport aux variants non-épissage (7/94, 7,4 % ; p < 0,001).
- Variants non-épissage et SC I classique : Les mutations non-épissage étaient corrélées à un SC I sévère (31/94, 33,0 %) plus fréquemment que les variants d’épissage (7/49, 14,3 % ; p = 0,011).
- Variabilité des manifestations cliniques : Bien qu’un retard mental et une arthrogrypose étaient plus fréquents dans les cas non-épissage, d’autres traits (photosensibilité, cataractes, neuropathie) ne montraient pas de différences significatives.
Ces résultats suggèrent que les mutations d’épissage pourraient permettre une fonction résiduelle de CSB, atténuant la sévérité de la maladie. Cependant, des exceptions existent : une perte complète de CSB peut paradoxalement aboutir à des phénotypes modérés, soulignant des mécanismes sous-jacents complexes.
Caractéristiques atypiques et élargissement du phénotype du SC
La schizophrénie paranoïde de la sœur constitue une manifestation nouvelle non précédemment liée aux mutations d’ERCC6. Bien que des traits neuropsychiatriques (anxiété, dépression) aient été rapportés sporadiquement dans le SC, les symptômes psychotiques élargissent le spectre phénotypique. Des facteurs environnementaux, stochastiques ou des variants génétiques non identifiés pourraient contribuer à la variabilité intrafamiliale. La progression à début tardif chez les deux patients remet en question la vision traditionnelle du SC comme maladie pédiatrique. Leur survie jusqu’à l’âge adulte souligne la diversité phénotypique du SC III.
Implications mécanistiques de la variante c.543+4A>T
La mutation c.543+4A>T perturbe l’épissage de l’exon 3, produisant probablement une protéine CSB tronquée dépourvue de domaines hélicase fonctionnels. L’activité hélicase étant cruciale pour résoudre les lésions bloquant la transcription, ce défaut altère la réparation des dommages oxydatifs et UV, entraînant un vieillissement cellulaire accéléré. La photosensibilité, l’hyperpigmentation et la neurodégénérescence des patients s’alignent avec ce mécanisme. Cependant, une fonction résiduelle de CSB (via des transcrits résiduels ou un épissage alternatif) pourrait atténuer la sévérité, expliquant leur évolution prolongée.
Considérations diagnostiques et thérapeutiques
Cette étude renforce l’utilité des tests génétiques pour diagnostiquer le SC, surtout dans les cas modérés ou atypiques. La présentation initiale du probandus (tremblements isolés et anomalies subtiles à l’IRM) pourrait être mal diagnostiquée. Une reconnaissance précoce est cruciale pour gérer les complications (neuropathie, cataractes) et fournir un conseil génétique. Les stratégies thérapeutiques restent palliatives, bien que des approches ciblant les voies de réparation de l’ADN (ex. nicotinamide riboside) soient prometteuses.
Conclusion
Ce rapport décrit une nouvelle mutation d’épissage d’ERCC6 (c.543+4A>T) chez deux frères et sœurs adultes atteints de SC, élargissant le spectre génétique et clinique de la maladie. Le phénotype modéré de SC III associé aux variants d’épissage souligne l’importance des corrélations génotype-phénotype pour le pronostic et le conseil familial. Les symptômes psychiatriques de la sœur introduisent une manifestation inédite, justifiant des études supplémentaires sur l’implication neuropsychiatrique dans le SC. Ces résultats améliorent la compréhension du rôle d’ERCC6 dans la pathogénèse du SC et soulignent la nécessité d’approches de prise en charge personnalisées.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002245