Caractérisation de l’asthme selon les phénotypes inflammatoires avec un accent sur l’asthme paucigranulocytaire
L’asthme est une maladie respiratoire chronique caractérisée par une inflammation bronchique, une hyperréactivité bronchique (HRB) et une limitation réversible du flux aérien. Malgré des avancées significatives dans sa compréhension, l’asthme reste une pathologie hétérogène, rendant les guidelines thérapeutiques universels inefficaces chez 5 à 10 % des patients. Cette hétérogénéité souligne la nécessité de stratégies personnalisées basées sur les phénotypes et endotypes distincts. Les phénotypes correspondent aux caractéristiques observables de la maladie, influencées par des facteurs génétiques, environnementaux et immunitaires, tandis que les endotypes désignent des sous-types définis par des mécanismes physiopathologiques distincts. Parmi les phénotypes inflammatoires, ceux basés sur le profil cellulaire des expectorations induites prédominent : asthme éosinophilique (AE), neutrophilique (AN), mixte granulocytaire (AM) et paucigranulocytaire (AP). Bien que l’AE soit bien étudié, l’AP reste sous-exploré malgré sa prévalence, notamment chez les patients asthmatiques stables. Cette revue synthétise les connaissances actuelles sur les phénotypes inflammatoires de l’asthme, en mettant l’accent sur l’AP, pour améliorer le diagnostic et la prise en charge clinique.
Phénotypes et endotypes de l’asthme
Les phénotypes de l’asthme sont classés selon des critères démographiques, cliniques et physiopathologiques. L’Initiative mondiale pour l’asthme (GINA) identifie cinq phénotypes cliniques : allergique, non allergique, à début tardif, avec obstruction persistante et associé à l’obésité. Cependant, des analyses en clusters proposent d’autres classifications : asthme allergique précoce, asthme obèse, asthme tardif avec syndrome obstructif sévère, asthme éosinophilique et asthme à l’aspirine. Une autre classification repose sur le type de réponse immunitaire (Th1, Th2 ou Th17). L’asthme Th2, marqué par une infiltration éosinophilique et des cytokines élevées (IL-4, IL-5, IL-13), inclut l’AE et l’AM. L’asthme non-Th2, associé aux voies Th1/Th17, inclut l’AN et l’AP.
Phénotypes inflammatoires basés sur l’analyse des expectorations
Les phénotypes inflammatoires sont déterminés par le comptage des éosinophiles et neutrophiles dans les expectorations induites. L’AE est défini par une élévation des éosinophiles, l’AN par une élévation des neutrophiles, l’AP par l’absence d’élévation de ces cellules, et l’AM par une élévation concomitante des deux. L’AE et l’AM correspondent à l’asthme Th2-élevé, tandis que l’AN et l’AP sont Th2-faible. Les seuils diagnostiques varient entre études, les plus utilisés étant ≥3 % d’éosinophiles et ≥61 % de neutrophiles. Bien que les comptages sanguins de ces cellules aient été explorés, leur faible corrélation avec les comptages sputumiques limite leur utilité.
Prévalence et distribution des phénotypes inflammatoires
La distribution des phénotypes varie selon les études, en fonction des seuils utilisés, des caractéristiques des populations et de la sévérité de l’asthme. Chez les patients stables, l’AP et l’AE sont les plus fréquents, tandis que l’AM est le moins courant. Par exemple, dans la cohorte française CONSTANCES, 57 % des patients présentaient un AP, 33 % un AE, 6 % un AN et 4 % un AM. D’autres études rapportent cependant une prévalence plus élevée de l’AN et de l’AM, suggérant une variation ethnique ou géographique. Lors d’exacerbations aiguës, l’AN devient prédominant chez l’adulte (81,8 %), et l’AE chez l’enfant (50 %).
Stabilité des phénotypes
Les phénotypes inflammatoires ne sont pas fixes et évoluent avec l’âge, le moment du prélèvement ou les corticostéroïdes. Un tiers seulement des patients sous corticostéroïdes maintiennent un phénotype stable. Une étude portant sur 169 adultes a montré un changement de phénotype chez 23,6 % des patients après un an, avec une variabilité de 42,3 % chez les asthmes sévères. Une autre étude a rapporté un changement dans 50,8 % des cas, potentiellement lié au tabagisme ou aux exacerbations récentes. Des études longitudinales sont nécessaires pour clarifier cette instabilité.
Phénotypes moléculaires et transcriptomique
L’analyse transcriptomique complète la classification phénotypique. La cohorte U-BIOPRED a identifié trois clusters transcriptionnels (TAC) : TAC1 (Th2-élevé), TAC2 (non-Th2 avec activation des voies IFN/TNF) et TAC3 (dysfonction mitochondriale/métabolique). L’AE, l’AN et l’AP étaient principalement associés à TAC1, TAC2 et TAC3, respectivement, tandis que l’AM chevauchait TAC1 et TAC2. Des gènes signatures, comme ceux des cristaux de Charcot-Leydon ou de l’IL-1β, distinguent ces phénotypes. Ces approches moléculaires ouvrent des pistes pour des biomarqueurs et des traitements personnalisés.
Physiopathologie de l’asthme paucigranulocytaire
L’AP se caractérise par l’absence d’éosinophiles ou de neutrophiles élevés dans les expectorations, mais avec une augmentation des macrophages et des mastocytes. Sa physiopathologie reste floue, impliquant un découplage entre l’HRB et l’inflammation, potentiellement dû à des modifications structurales (hypertrophie du muscle lisse bronchique, MLB). Des études animales suggèrent des mécanismes neurogènes, un stress oxydatif ou une dysrégulation des récepteurs couplés aux protéines G. Par exemple, la surexpression des gènes ORMDL3 et GSDMB chez la souris induit une hypertrophie du MLB et une HRB sans inflammation. Cependant, les preuves cliniques chez l’humain sont limitées.
Caractéristiques cliniques de l’AP
Les patients AP présentent généralement un monoxyde d’azote exhalé (FeNO) et des taux d’IgE plus bas que les autres phénotypes. Leur fonction pulmonaire (VEMS, rapport VEMS/CV) est souvent meilleure, avec des besoins réduits en corticostéroïdes inhalés (CSI). Malgré ces caractéristiques bénignes, certains patients AP développent un asthme sévère ou réfractaire (21,7 % vs 41,6 % pour l’AE). Des sous-groupes ont été identifiés : AP léger, AP avec dysfonction psychologique et AP associé au tabagisme, ce dernier étant lié à des exacerbations sévères.
Stratégies thérapeutiques pour l’AP
Aucun traitement spécifique n’existe pour l’AP. Contrairement à l’asthme Th2-élevé, l’AP répond mal aux CSI ou aux biothérapies ciblant l’inflammation Th2. Cependant, une réduction ou un arrêt des CSI est possible chez la majorité des patients non-Th2. Une étude prospective a montré que deux tiers des patients non-Th2 toléraient une diminution des CSI. Les traitements potentiels ciblent la dysfonction du MLB, comme les antimuscariniques à longue durée d’action ou la bronchoplastie thermique. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour identifier des thérapies efficaces.
Conclusion
La compréhension des phénotypes inflammatoires, en particulier l’AP, est essentielle pour optimiser la prise en charge de l’asthme. La prévalence variable de chaque phénotype reflète l’hétérogénéité de la maladie et l’absence de critères diagnostiques standardisés. La transcriptomique et d’autres approches moléculaires offrent des perspectives prometteuses pour identifier des biomarqueurs et élucider l’instabilité phénotypique. La physiopathologie de l’AP impliquerait un découplage entre l’HRB et l’inflammation, lié à des remodelages structuraux. Bien que généralement plus bénin, l’AP peut évoluer vers des formes sévères. Des recherches futures devront identifier des cibles thérapeutiques spécifiques pour améliorer les résultats cliniques.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002456