Biomarqueurs circulants maternels associés aux troubles du spectre du placenta accreta
Les troubles du spectre du placenta accreta (PAS) regroupent des pathologies d’adhésion placentaire anormale, incluant le placenta accreta (PA), le placenta increta (PI) et le placenta percreta (PP). Au cours des quatre dernières décennies, l’incidence des PAS a considérablement augmenté, avec une prévalence de 0,29 % chez les femmes accouchant par césarienne aux États-Unis. Les PAS exposent à des risques maternels majeurs, tels que des hémorragies, des lésions des voies urinaires et des hystérectomies. Le diagnostic prénatal reste crucial pour une prise en charge multidisciplinaire précoce. Bien que l’échographie soit l’outil diagnostique principal, sa dépendance à l’opérateur et ses limites dans l’évaluation des invasions placentaires postérieures ou des extensions paramétriales soulignent la nécessité d’approches complémentaires. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) offre une utilité clinique limitée en raison de son coût et de son accessibilité. Dans ce contexte, les biomarqueurs circulants maternels apparaissent comme des outils non invasifs, objectifs et économiques pour améliorer le diagnostic des PAS, la stratification de leur sévérité et la prédiction des complications.
Catégories de biomarqueurs et associations physiopathologiques
Les biomarqueurs maternels liés aux PAS sont classés en cinq catégories : (1) peptides et protéines, (2) facteurs vasculaires endothéliaux, (3) ADN, (4) ARN et (5) cellules. Ces biomarqueurs correspondent à cinq processus physiopathologiques sous-jacents aux PAS :
1. Invasion excessive du trophoblaste extravilleux (EVT)
Les EVT dans les PAS présentent un comportement hyperinvasif, médié par l’interleukine-8 (IL-8) et la gonadotrophine chorionique humaine hyperglycosylée (H-hCG), qui favorisent la migration trophoblastique. À l’inverse, la décorine, une protéoglycane des cellules déciduales, supprime l’invasion des EVT. La régulation négative des microARN (miR)-139-3p et miR-196a-5p facilite la transition épithélio-mésenchymateuse des EVT, maintenant leur potentiel invasif. Des taux élevés d’ADN fœtal libre, de troponine I, de créatine kinase (CK), de CK-MB et de cytotrophoblastes circulants (cTB) reflètent des lésions placentaires dues à une invasion excessive. L’antithrombine III (AT III), régulateur de la coagulation et de l’inflammation, est surexprimée dans les PAS, probablement en réponse à l’inflammation placentaire.
2. Angiogenèse accrue
Le remodelage vasculaire aberrant dans les PAS implique une surexpression de facteurs pro-angiogéniques comme le vascular endothelial growth factor (VEGF), le placental growth factor (PLGF) et le récepteur 2 soluble du VEGF (sVEGFR2). À l’inverse, le sFlt-1 (soluble Fms-like tyrosine kinase 1), anti-angiogénique, est réduit, créant un déséquilibre exacerbant la vascularisation placentaire. Le récepteur soluble Tie2 (sTie2), une tyrosine kinase impliquée dans l’angiogenèse, est élevé dans les PAS. L’inhibiteur-1 de l’activateur du plasminogène (PAI-1), modulateur de la fibrinolyse et de l’angiogenèse, est paradoxalement sous-régulé, suggérant des mécanismes compensatoires.
3. Fonction placentaire anormale
Des marqueurs comme la protéine plasmatique A associée à la grossesse (PAPP-A), la β-hCG et l’alpha-fœtoprotéine (AFP) reflètent un dysfonctionnement placentaire. Par exemple, une élévation de l’AFP et de la PAPP-A au premier trimestre est corrélée au risque de PAS. L’albumine modifiée par l’ischémie (IMA), marqueur de stress oxydatif, et le pro-peptide natriurétique cérébral (ProBNP), indicateur de surcharge cardiaque, sont également élevés dans les PAS.
4. Nécrose et apoptose accrues
Les acides nucléiques libres dans la circulation maternelle proviennent de trophoblastes apoptotiques ou nécrotiques. L’ARN fœtal libre (cffRNA) et les cTB sont augmentés dans les PAS, reflétant une déportation trophoblastique accrue. Le récepteur 2 du ligand inducteur de l’apoptose lié au TNF (TRAIL-R2), médiateur de l’apoptose, est sous-régulé, prolongeant potentiellement la survie trophoblastique.
5. Déséquilibre du stress oxydatif
Les PAS sont associés à une dynamique oxydant/antioxydant altérée. Les thiols natifs et totaux, antioxydants neutralisant les dommages oxydatifs, sont réduits chez les patientes atteintes de PAS.
Hétérogénéité des études et performances diagnostiques
Les études existantes sur les biomarqueurs des PAS présentent une hétérogénéité significative, affectant leurs conclusions et leur applicabilité clinique :
Critères diagnostiques
Seule une minorité d’études utilisent une confirmation histopathologique, critère de référence pour le diagnostic des PAS. Beaucoup reposent sur des observations cliniques ou peropératoires, introduisant de la variabilité.
Objectifs de recherche
La plupart des études visent à distinguer les PAS des cas non-PAS. Peu explorent les corrélations entre biomarqueurs, sévérité des PAS ou complications maternelles comme l’hémorragie.
Moment du dosage des biomarqueurs
Des biomarqueurs comme l’AFP, la PAPP-A et la β-hCG sont analysés au premier trimestre, tandis que les facteurs angiogéniques (VEGF, PLGF) et les acides nucléiques sont étudiés plus tard. Cette variation temporelle complique les comparaisons inter-études.
Taille d’échantillon et groupes témoins
Les tailles d’échantillon varient de 20 à 736 participants. Les grandes études reposent souvent sur des bases de dépistage de la trisomie 21 plutôt que sur des cohortes spécifiques aux PAS. Les groupes témoins incluent des grossesses saines ou des cas de placenta praevia sans PAS, limitant la généralisation.
Performance des biomarqueurs
La précision diagnostique, mesurée par l’aire sous la courbe (AUC), varie largement (0,573–0,976). Les combinaisons de biomarqueurs améliorent les performances. Par exemple :
- VEGF et cTB : Combinés à l’imagerie, ils atteignent une AUC >0,95.
- AFP et β-hCG : Leur AUC plus faible (0,65–0,70) souligne une utilité limitée en standalone.
- sTie2 et AT III : Montrent un potentiel diagnostique modéré (AUC 0,75–0,85).
Recommandations pour les futures recherches
Pour combler les lacunes, les priorités suivantes sont proposées :
Critères diagnostiques standardisés
Les études doivent privilégier la confirmation histopathologique ou des critères cliniques standardisés pour réduire l’hétérogénéité.
Évaluations longitudinales et dynamiques
Des études de cohorte suivant les variations des biomarqueurs au cours de la grossesse sont nécessaires pour comprendre la progression des PAS et les différences entre sous-types.
Études multicentriques à grande échelle
Des collaborations sont essentielles pour atteindre des tailles d’échantillon suffisantes, notamment pour les sous-types rares comme le placenta percreta.
Inclusion des cas de PAS sans placenta praevia
Les PAS sans placenta praevia, souvent sous-diagnostiqués mais tout aussi risqués, nécessitent l’identification de biomarqueurs spécifiques.
Diversité des échantillons biologiques
Au-delà du sérum et du plasma, l’urine, le liquide amniotique et le sang ombilical pourraient révéler de nouveaux insights.
Technologies haut débit
La protéomique, la génomique et la métabolomique peuvent identifier des panels de biomarqueurs non biaisés. Par exemple, des puces microfluidiques enrichissant les cTB permettent une détection non invasive des PAS.
Modèles diagnostiques intégratifs
Combiner biomarqueurs, données échographiques et facteurs de risque cliniques (ex. césariennes antérieures) pourrait améliorer la précision diagnostique. Ces modèles pourraient stratifier la sévérité des PAS et prédire des outcomes comme l’hystérectomie.
Conclusion
Les biomarqueurs circulants maternels présentent un potentiel transformateur pour le diagnostic et la prise en charge des PAS. Les données actuelles identifient le VEGF, les cTB et le sTie2 comme candidats prometteurs, notamment en combinaison avec l’imagerie. Cependant, des méthodologies standardisées, une validation à grande échelle et des approches multidisciplinaires sont cruciales pour traduire la recherche en pratique clinique. Les futures études devront résoudre l’hétérogénéité, explorer de nouveaux biomarqueurs et développer des algorithmes diagnostiques complets pour améliorer le pronostic de cette population à haut risque.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002241