Avancées dans les inhibiteurs de petites molécules pour le traitement du psoriasis
Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique et multisystémique caractérisée par une réponse immunitaire dysrégulée impliquant des cytokines telles que l’interleukine (IL)-23, les médiateurs de la voie des lymphocytes T auxiliaires (Th) 17, et le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α). Bien que les biologiques ciblant ces cytokines aient transformé la prise en charge du psoriasis, des limitations telles que les coûts élevés, l’administration invasive et l’immunogénicité persistent. Les inhibiteurs de petites molécules (IPM) offrent une alternative prometteuse grâce à leur administration orale ou topique, leur rapport coût-efficacité et des processus de synthèse plus simples. Cette revue se concentre sur les IPM en développement clinique ou approuvés pour le traitement du psoriasis, en soulignant leurs mécanismes, leur efficacité, leurs profils de sécurité et les résultats d’essais cliniques.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 (PDE4I)
Les PDE4I modulent les niveaux intracellulaires d’AMP cyclique (cAMP), réduisant la production de cytokines pro-inflammatoires. L’aprémilast, un inhibiteur oral de la PDE4 approuvé par la FDA américaine en 2014, est indiqué pour le psoriasis en plaques modéré à sévère et l’arthrite psoriasique (APs). Les essais cliniques ont démontré son efficacité :
- Dans des études de phases IIb–IIIb, 29 % à 41 % des patients recevant 30 mg d’aprémilast deux fois par jour (b.i.d.) ont atteint une amélioration ≥75 % de l’indice de gravité du psoriasis (PASI 75) à la semaine 16.
- L’essai LIBERATE a montré une efficacité comparable entre l’aprémilast et l’étanercept, un inhibiteur du TNF-α.
- Les essais PALACE 1–3 à long terme pour l’APs ont rapporté des réponses soutenues, avec 67,2 %, 44,4 % et 27,4 % des patients atteignant les scores ACR 20, 50 et 70, respectivement, sur cinq ans.
Malgré ses bénéfices, l’aprémilast présente un taux d’arrêt élevé (69 % à un an dans une étude française) en raison d’événements indésirables (EI) comme la diarrhée, les nausées et la perte de poids (>5 % chez 20,2 % des utilisateurs à long terme). Des études de cas suggèrent également que l’aprémilast pourrait améliorer les paramètres métaboliques, tels que les profils lipidiques et le métabolisme du glucose, bien qu’une validation supplémentaire soit nécessaire.
Hemay005, un nouveau PDE4I avec une puissance accrue et moins d’EI, est en essais de phase II en Chine. Le crisaborole, un PDE4I topique approuvé pour la dermatite atopique, a montré une efficacité dans le psoriasis léger à modéré et est en essais de phase II pour le psoriasis.
Inhibiteurs des Janus kinases (JAK)
Les inhibiteurs de JAK bloquent les voies de signalisation des cytokines comme l’IL-23, l’IL-17 et l’interféron-γ en ciblant JAK1, JAK2, JAK3 ou la tyrosine kinase 2 (TYK2).
Inhibiteurs pan-JAK
Le tofacitinib, un inhibiteur de JAK1/2/3 approuvé pour l’APs mais pas le psoriasis, a démontré une efficacité dose-dépendante :
- Les essais de phases II–III ont rapporté des taux de PASI 75 de 25,0 %, 40,8 % et 66,7 % avec 2, 5 et 15 mg b.i.d., respectivement, à la semaine 12.
- Chez les populations asiatiques, les taux de PASI 75 étaient de 54,6 % (5 mg b.i.d.) et 81,1 % (10 mg b.i.d.).
- Les études pédiatriques ont montré des taux de PASI 75 de 55,32 % et 70,21 % aux semaines 12 et 36, respectivement.
Cependant, des problèmes de sécurité sont apparus, incluant des réactivations du zona, des infections et une embolie pulmonaire fatale chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde. Par conséquent, l’utilisation du tofacitinib dans le psoriasis reste restreinte.
Le baricitinib, un inhibiteur de JAK1/2 approuvé pour la polyarthrite rhumatoïde, a atteint des taux de PASI 75 de 42,9 % (8 mg) et 54,1 % (10 mg) dans une étude de phase II, avec 81 % des répondeurs maintenant une efficacité pendant 24 semaines.
Inhibiteurs sélectifs de JAK
Le filgotinib (sélectif de JAK1) et le peficitinib (sélectif de JAK3) ont montré des résultats mitigés :
- L’itacitinib (inhibiteur de JAK1) a atteint des taux de PASI 50 de 81,8 % (600 mg) et 66,7 % (200 mg) contre 8,3 % pour le placebo.
- Le peficitinib (100 mg b.i.d.) a entraîné un taux de PASI 75 de 58,8 % contre 3,4 % pour le placebo.
Le brepocitinib, un inhibiteur dual TYK2/JAK1, a démontré une modulation rapide de l’axe IL-23/Th17 et des réductions significatives du PASI (67,92 % et 96,31 % avec 30 mg et 100 mg quotidiens, respectivement) dans des essais de phase I. Les EI incluaient des infections des voies respiratoires supérieures et du zona.
Inhibiteurs de TYK2
Les inhibiteurs sélectifs de TYK2 visent à minimiser les effets hors cible. Le BMS-986165, un inhibiteur de TYK2 ciblant le domaine pseudokinase, a montré une efficacité remarquable dans un essai de phase II :
- Les taux de PASI 75 étaient de 75 % (12 mg quotidien), 67 %–69 % (3–6 mg b.i.d.) et 39 % (3 mg quotidien) contre 7 % pour le placebo.
Les EI courants incluaient la rhinopharyngite, les céphalées et la diarrhée, sans anomalies biologiques significatives. Le PF-06826647, un autre inhibiteur de TYK2, est en cours d’évaluation.
Autres IPM en développement
Des IPM émergents ciblent des voies diverses :
- Inhibiteurs de la protéine kinase C (PKC) : Modulent la différenciation des kératinocytes.
- Inhibiteurs de la phosphoinositide 3-kinase δ (PI3Kδ) : Suppriment l’activation des cellules immunitaires.
- Inhibiteurs du récepteur orphelin nucléaire RORγt : Bloquent la différenciation des Th17.
- Modulateurs du récepteur aryl hydrocarbure (AHR) : Régulent les fonctions immunitaires et kératinocytaires.
Ces agents sont en essais précoces, avec des données d’efficacité et de sécurité en attente.
Implications cliniques et défis
Les IPM comblent l’écart entre les thérapies systémiques conventionnelles (ex. méthotrexate) et les biologiques, offrant une administration orale/topique et des coûts réduits. Cependant, des défis persistent :
- Sécurité : Les inhibiteurs de JAK comportent des risques d’infections et d’événements thromboemboliques, nécessitant une surveillance rigoureuse.
- Durabilité de l’efficacité : Les données à long terme (>5 ans) sont limitées pour la plupart des IPM.
- Stratification des patients : L’identification des sous-groupes bénéficiant le plus d’IPM spécifiques requiert des recherches sur les biomarqueurs.
- Thérapies combinées : Les synergies potentielles avec des biologiques ou des agents topiques méritent d’être explorées.
Conclusion
Les IPM représentent une avancée transformative dans le traitement du psoriasis, combinant efficacité, commodité et avantages économiques. Alors que les PDE4I et les inhibiteurs de JAK ont des rôles établis, les agents de nouvelle génération comme les inhibiteurs de TYK2 pourraient offrir une spécificité accrue. Les recherches en cours doivent résoudre les problèmes de sécurité, optimiser les dosages et valider les bénéfices à long terme pour solidifier les IPM comme alternatives de première intention aux biologiques.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001351