Avancées dans la thérapie ciblée et l’immunothérapie du cancer de l’œsophage

Le cancer de l’œsophage (CO) est une tumeur agressive du système digestif, classé septième en incidence mondiale et sixième en mortalité liée au cancer. Les deux sous-types histologiques principaux sont le carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEEO), prévalent en Europe de l’Est, en Asie et en Afrique, et l’adénocarcinome de l’œsophage (ACO), plus fréquent dans les pays occidentaux. Plus de 50 % des patients sont diagnostiqués à un stade avancé en raison de symptômes précoces non spécifiques, entraînant un pronostic sombre. Les traitements traditionnels (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie) restent fondamentaux, mais les progrès en thérapie ciblée et en immunothérapie ont révolutionné la prise en charge, offrant des approches personnalisées avec une amélioration de la survie.

Thérapie ciblée dans le cancer de l’œsophage

Ciblage des voies EGFR/HER2

Inhibiteurs d’EGFR

La voie du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) stimule la prolifération et la survie cellulaire. Une surexpression d’EGFR est observée dans 30 à 90 % des cas de CO, surtout dans le CEEO.

• Nimotuzumab : Cet anticorps monoclonal humanisé anti-EGFR améliore l’efficacité de la radiochimiothérapie. Dans un essai de phase II (NCT01249352), la combinaison avec la radiochimiothérapie a montré un taux de réponse complète endoscopique (RCE) de 47,2 % contre 33,3 % en monothérapie pour les CO localement avancés. Une autre étude chez les patients âgés a confirmé son profil de sécurité et d’efficacité.
• Cetuximab : Résultats mitigés pour cet anticorps anti-EGFR chimérique. L’essai de phase III SAKK 75/08 n’a pas montré de bénéfice en survie sans progression (SSP), mais une réduction des récidives locales et une survie globale médiane (SG) prolongée de 5,1 mois dans les sous-groupes de CEEO. L’essai LEOPARD-2 a suggéré une tendance à l’amélioration de la SSP et de la survie sans métastases (SSM).
• Gefitinib et Icotinib : Le gefitinib (inhibiteur de tyrosine kinase d’EGFR) n’a pas amélioré la SG dans l’essai COG, sauf dans les tumeurs avec amplification d’EGFR. L’icotinib, combiné à la radiothérapie, a montré des résultats prometteurs dans le CEEO surexprimant EGFR.

Agents ciblant HER2

La surexpression de HER2 est un facteur clé dans l’ACO.

• Trastuzumab : L’essai ToGA (phase III) a établi son rôle dans les ACO HER2-positifs, avec une SG médiane de 13,8 mois versus 11,1 mois sous chimiothérapie seule. Cependant, l’essai RTOG-1010 n’a pas montré de bénéfice en survie sans maladie (SSD) en néoadjuvant.
• Pertuzumab et Lapatinib : Le pertuzumab n’a pas atteint les critères primaires dans l’essai JACOB. Le lapatinib n’a pas amélioré la SG dans l’essai TRIO-013/LOGiC.

Ciblage des voies VEGF/VEGFR

L’angiogenèse, médiée par le VEGF, est cruciale pour la croissance tumorale.

• Endostar et Apatinib : Endostar a amélioré les résultats dans le CEEO en combinaison avec la chimiothérapie. L’apatinib (inhibiteur de VEGFR2) a démontré son efficacité en phase II/III pour le CO avancé.
• Bévacizumab et Ramucirumab : Le bévacizumab n’a pas amélioré la SG dans l’essai ST03. Le ramucirumab (anti-VEGFR2) a augmenté la SG en seconde ligne (9,6 vs 7,4 mois dans l’essai RAINBOW), conduisant à son approbation pour les ACO avancés.
• Anlotinib : Ce TKI multi-cibles a prolongé la SSP médiane à 3,02 mois versus 1,41 mois dans le CEEO réfractaire (NCT02649361).

Ciblage des voies HGF/c-MET

L’axe HGF/c-MET favorise l’invasion tumorale.

• Rilotumumab et Onartuzumab : Aucun bénéfice de survie observé dans les essais de phase II/III pour l’ACO.
• Tivantinib : Ce inhibiteur de c-MET a prolongé la SSP dans un essai de phase II pour les ACO avancés.

Immunothérapie dans le cancer de l’œsophage

Inhibiteurs de PD-1/PD-L1

Thérapies ciblant le CEEO

• Pembrolizumab : Dans l’essai KEYNOTE-181, la SG médiane était de 9,3 mois versus 6,7 mois en seconde ligne pour le CEEO. En première ligne (KEYNOTE-590), la combinaison avec la chimiothérapie a amélioré la SG à 13,5 mois chez les patients avec CPS PD-L1 ≥10.
• Nivolumab : L’essai CheckMate 648 a montré une SG améliorée avec nivolumab plus chimiothérapie ou ipilimumab (15,4 et 13,7 mois). L’essai CheckMate 577 a rapporté un bénéfice en SSD adjuvant (22,4 vs 11,0 mois).
• Camrelizumab, Sintilimab et Toripalimab : Le camrelizumab a amélioré la SG en seconde ligne (ESCONT : 8,3 vs 6,2 mois) et première ligne (ESCORT-1st : 15,3 vs 12,0 mois). Le sintilimab et le toripalimab ont également montré des bénéfices significatifs.
• Tislelizumab : L’essai RATIONALE-302 a rapporté une SG médiane de 8,6 mois versus 6,3 mois en seconde ligne.

Thérapies ciblant l’ACO

• Durvalumab : En adjuvant après traitement trimodal, le durvalumab a amélioré la SSD dans l’ACO localement avancé, surtout chez les patients PD-L1 élevés.

Inhibiteurs de CTLA-4

• Ipilimumab : Combiné au nivolumab, il a amélioré la SG dans le CEEO PD-L1-positif (CheckMate 648).
• Tremelimumab : Combiné au durvalumab et à la radiochimiothérapie, il a prolongé la SSP et la SG dans le CEEO non résécable.

Combinaisons thérapeutiques

Immunothérapie et thérapie ciblée

• Pembrolizumab et Ramucirumab : L’essai JVDF a confirmé une activité antitumorale acceptable.
• Camrelizumab et Apatinib : Des essais de phase II ont montré une SSP médiane de 6,8 à 8,3 mois.
• Margetuximab et Pembrolizumab : Une étude de phase Ib/II (CP-MGAH22-05) a démontré un profil de sécurité favorable dans l’ACO HER2-positif.

Immunothérapie avec radio/chimiothérapie

• ICIs en néoadjuvant : L’essai NICE a rapporté un taux de réponse pathologique complète (pCR) de 42,5 % avec camrelizumab plus chimiothérapie dans le CEEO localement avancé. L’essai PERFECT a évalué l’atézolizumab en combinaison avec la radiochimiothérapie néoadjuvante dans l’ACO.

Recommandations actuelles et perspectives futures

Les thérapies ciblées (trastuzumab pour l’ACO HER2-positif, ramucirumab pour l’inhibition de VEGFR2) et les immunothérapies (inhibiteurs de PD-1 pour les CO PD-L1-positifs) sont maintenant intégrées dans les recommandations. Les recherches futures portent sur les biomarqueurs prédictifs, les doubles immunothérapies, et les combinaisons novatrices pour surmonter la résistance. Les défis incluent l’optimisation de la durée du traitement, la gestion des effets indésirables immunologiques (irAEs), et l’identification des sous-populations bénéficiaires.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002768