Avancées dans la Génétique Moléculaire des Tumeurs Parathyroïdiennes
Les tumeurs parathyroïdiennes sont des néoplasmes endocriniens qui perturbent le métabolisme du calcium et du phosphore, affectant de multiples systèmes organiques. Ces dernières années, des progrès significatifs ont été réalisés dans la compréhension des bases génétiques de ces tumeurs. Des gènes clés tels que MEN1, CDC73 et CCND1 ont été identifiés comme des acteurs majeurs dans la tumorigenèse parathyroïdienne. Cependant, les avancées récentes en technologies de séquençage ont révélé de nouveaux rôles pour ces gènes « classiques » et découvert des mécanismes pathogéniques inédits.
Le gène MEN1, fréquemment muté dans les tumeurs parathyroïdiennes, code la protéine ménine, régulatrice de l’apoptose. Des études récentes ont revisité son rôle, notamment dans les tumeurs pancréatiques associées à MEN1, où la délétion de MEN1 entraîne une diminution de l’activité des caspases 8 et 3, une sous-régulation de leurs formes clivées et une accumulation d’isoformes anti-apoptotiques. Ces résultats suggèrent que des mécanismes similaires pourraient être impliqués dans les tumeurs parathyroïdiennes.
Le déficit en parafibromine, résultant de mutations du gène CDC73, est une cause fréquente de carcinome parathyroïdien. Au-delà des mutations génétiques, des travaux récents indiquent que la parafibromine est également régulée par le système ubiquitine-protéasome. Plus précisément, l’ubiquitine-specific protease 37 (USP37) se lie à la parafibromine, empêchant sa dégradation induite par l’ubiquitination. Cela souligne que des anomalies de la voie ubiquitine-protéasome peuvent conduire à une dysfonction de la parafibromine. De plus, USP37 régule négativement la voie de signalisation Wnt/β-caténine, cruciale dans la tumorigenèse parathyroïdienne, en interagissant avec Axin et en favorisant sa déubiquitination et sa stabilisation.
Le gène EZH2, codant une histone méthyltransférase impliquée dans la tumorigenèse et la progression tumorale, régule l’expression de TBX1 et GCM2, deux facteurs de transcription essentiels au développement parathyroïdien. EZH2 interagit également avec des microARN (miARN) comme le miR-101 et le miR-124, formant un réseau régulateur complexe qui inhibe l’apoptose, bloque l’arrêt du cycle cellulaire, promeut la dédifférenciation cellulaire et facilite l’invasion locale et l’évasion immunitaire des cellules cancéreuses.
PRUNE2, un nouveau gène suppresseur de tumeur, inhibe l’activité de RhoA via son domaine BCH, supprimant ainsi la transformation cellulaire cancéreuse. Des mutations de PRUNE2, entraînant particulièrement la perte du domaine BCH, sont observées dans les carcinomes parathyroïdiens mais rares dans les adénomes, suggérant son utilité comme marqueur différentiel entre tumeurs bénignes et malignes.
TBX1, impliqué dans le développement embryonnaire, voit son expression réduite dans les adénomes et carcinomes parathyroïdiens. Son expression semble régulée par la parafibromine, sans différence significative entre les tissus cancéreux parafibromine-positifs et les tissus normaux, mais avec une réduction marquée dans les carcinomes déficients en parafibromine. EZH2 pourrait réprimer TBX1, bien que certaines études suggèrent que la perte d’EZH2 réduit son expression. Le rôle exact de TBX1 et ses relations régulatrices avec EZH2 et CDC73 restent à élucider.
L’identification du gène POMC par profilages transcriptomique et de méthylation de l’ADN a éclairé les adénomes parathyroïdiens. POMC, précurseur d’hormones hypophysaires, présente une similarité structurelle avec la PTH, pouvant perturber l’axe HPA dans l’hyperparathyroïdie primaire (HPTP). L’hyperméthylation des îlots CpG et la faible expression de POMC dans les adénomes suggèrent que des modifications épigénétiques de POMC contribuent à la tumorigenèse.
Le séquençage de l’exome entier de patients chinois avec adénomes parathyroïdiens a révélé des altérations à haute fréquence dans KMT2D (20,5 % des cas), un gène codant une histone méthyltransférase, indiquant son rôle potentiel de gène driver. D’autres gènes comme ASXL3, ZFX, FAT1, FAT3, ADCK1 et AKAP9 ont été identifiés, mais leurs rôles dans la tumorigenèse demeurent incertains.
La régulation épigénétique, processus réversible, offre des cibles thérapeutiques prometteuses. Des gènes comme MEN1, EZH2 et CDC73 subissent des modifications épigénétiques, et PAX1 a émergé comme nouvelle cible. PAX1, associé au développement parathyroïdien, montre une expression réduite dans les adénomes en raison d’une hyperméthylation de son promoteur et d’une désacétylation des histones, altérant potentiellement l’expression de GCM2.
Les miARN jouent un rôle clé dans la régulation épigénétique de ces tumeurs. Par exemple, miR-24-1 inhibe la traduction de MEN1, conduisant à une délétion de la ménine, tandis que la sous-régulation de miR-296 entraîne une surexpression de HGS, activant la voie Wnt/β-caténine et stimulant la prolifération cellulaire. Des miARN aberrants affectant la cycline D1, le récepteur sensible au calcium, les inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines et la β-caténine ont été identifiés. Des profils de miARN, comme miR-199b-5p, miR-139, miR-222, miR-30b, miR-517c et miR-126, pourraient différencier adénomes héréditaires/sporadiques et tumeurs bénignes/malignes.
En résumé, les progrès technologiques ont mis en lumière de nombreuses altérations génétiques dans la tumorigenèse parathyroïdienne. Si les rôles de gènes clés comme MEN1, CDC73 et CCND1 sont mieux compris, la découverte de nouveaux gènes et mécanismes épigénétiques ouvre des perspectives thérapeutiques. Cependant, les mécanismes d’action de ces gènes « nouveaux » nécessitent des études approfondies pour élucider pleinement leur implication dans ces tumeurs.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002935