Atteinte multisystémique chez des patients chinois présentant un phénotype neuromyopathique de déficit en protéine trifonctionnelle mitochondriale
La protéine trifonctionnelle mitochondriale (MTP) est un complexe multienzymatique essentiel à la bêta-oxydation mitochondriale des acides gras à longue chaîne. Structurellement, elle est constituée de quatre sous-unités alpha (codées par le gène HADHA, OMIM 600890) et quatre sous-unités bêta (codées par HADHB, OMIM 143450). Des mutations dans ces gènes entraînent une diminution de l’activité de la MTP, associée à trois phénotypes cliniques distincts : une forme néonatale sévère, une forme hépatique du nourrisson et un phénotype neuromyopathique d’apparition plus tardive. Ce dernier, le plus modéré, se caractérise par une myopathie, une neuropathie sensitivomotrice et des épisodes récurrents de rhabdomyolyse. Seuls 33 cas de ce phénotype ont été rapportés dans le monde, dont deux en Chine. Cet article décrit trois patients chinois d’apparition précoce présentant, outre des manifestations neuromusculaires, une atteinte du système nerveux central (SNC), complication inhabituelle dans ce phénotype.
Observations cliniques
Les deux premières patientes étaient des sœurs issues de parents non consanguins en bonne santé. La patiente 1, âgée de 13 ans, avait un léger retard des milestones moteurs (marche autonome à 21 mois) et présentait dès l’âge de 5 ans une faiblesse musculaire progressive, une cataracte diagnostiquée à 8 ans, et un retard mental léger. L’examen révélait une aréflexie tendineuse, une stéphénopodie et une faiblesse distale. Les tests biologiques montraient une élévation marquée de la créatine kinase (CK >8000 UI/L ; normale : 45–170 UI/L) et des transaminases. L’imagerie cérébrale objectivait des calcifications des noyaux gris centraux et de la substance blanche sous-corticale. L’électromyogramme (EMG) et la biopsie musculaire confirmaient une atteinte neurogène avec regroupement des types de fibres et prédominance des fibres de type 1. Le séquençage de l’exome identifiait une mutation homozygote pathogène HADHB c.1175C>T (p.A392V). Sous traitement par L-carnitine et régime pauvre en graisses à longue chaîne, elle présentait à 11 ans un épisode isolé de rhabdomyolyse après un effort prolongé.
La patiente 2, sa sœur cadette, présentait une intolérance à l’effort et une faiblesse musculaire discrète. Non adhérente au traitement, elle développait à 5 ans une rhabdomyolyse sévère avec léthargie lors d’une grippe, suivie d’un arrêt cardiorespiratoire fatal.
La patiente 3, porteuse d’une mutation HADHB c.739C>T (p.R247C), avait des épisodes récurrents de rhabdomyolyse (1–3/an) depuis l’âge de 3 ans. À 8 ans, elle présentait une insuffisance respiratoire aiguë lors d’un épisode fébrile, nécessitant une ventilation non invasive, avec séquelle de perte de la marche.
Discussion
La MTP catalyse les trois dernières étapes de la bêta-oxydation des acides gras à longue chaîne. Son déficit provoque des dysfonctions organiques sous stress métabolique. Si le phénotype neuromyopathique affecte classiquement les muscles et les nerfs périphériques, nos cas montrent une atteinte du SNC (calcifications intracrâniennes, léthargie) et oculaire (cataracte), rares dans cette forme. Bien que l’hypoparathyroïdie ait été évoquée pour expliquer ces calcifications, les taux de calcium, phosphore et PTH étaient normaux. Des mutations dans la région HADHB (exemple : p.A392V) ont cependant été associées à des cas japonais d’hypoparathyroïdie infantile transitoire, suggérant un lien génotype-phénotype spécifique.
La sévérité variable entre les sœurs (décès précoce de la patiente 2 vs évolution stable sous traitement de la patiente 1) souligne l’impact de l’adhérence thérapeutique et des facteurs environnementaux (infections).
Conclusion
Cette étude élargit le spectre phénotypique du déficit en MTP neuromyopathique en y intégrant des atteintes multiviscérales (SNC, œil). Une surveillance des complications endocriniennes et neurologiques est cruciale, même en l’absence d’anomalies biologiques évidentes.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000805