Atrophie cérébrale chez un patient présentant la mutation G8363A de l’ADN mitochondrial

Les maladies mitochondriales constituent un groupe hétérogène de troubles génétiques causés par des défauts de l’ADN mitochondrial (ADNmt) ou des gènes nucléaires impliqués dans la fonction mitochondriale. Parmi celles-ci, les mutations de l’ADNmt représentent une cause prédominante des formes adultes. Plus de 260 mutations pathogènes de l’ADNmt ont été identifiées, chacune associée à des phénotypes cliniques distincts. La mutation G8363A dans le gène mitochondrial ARNtLys est une variante pathogène rare liée à des syndromes tels que l’épilepsie myoclonique avec fibres rouges déchiquetées (MERRF), l’ataxie avec lipomes et le syndrome de Leigh. Les manifestations cliniques courantes incluent une encéphalomyopathie, une surdité neurosensorielle, une ataxie et une hyperthyroïdie. Ce rapport décrit pour la première fois une association de cette mutation avec une atrophie des lobes pariétal et temporal, élargissant son spectre phénotypique.

Présentation clinique et évolution

Un homme de 54 ans présenta des symptômes neurologiques et musculaires progressifs débutant dans l’enfance. À 5 ans, il développa des troubles de l’élocution. À 43 ans, une surdité neurosensorielle bilatérale apparut, suivie à 46 ans d’une faiblesse musculaire progressive et d’une fatigabilité. L’examen physique révéla une amyotrophie généralisée, une atteinte faciale (pli nasolabial atténué et déviation linguale) et une force musculaire réduite à 4+/5 aux membres inférieurs proximaux et 4/5 aux membres supérieurs proximaux (échelle du Medical Research Council). Les réflexes ostéotendineux étaient abolis, sans signes pyramidaux. Une ataxie de la marche et un déséquilibre à l’épreuve de la marche en tandem furent observés.

Les analyses sanguines montrèrent une discrète élévation des CPK (34,1 U/L ; normale <25 U/L). L'électromyographie objectiva un pattern myogène évocateur d'une atteinte musculaire primitive.

Neuro-imagerie et histopathologie musculaire

L’IRM cérébrale mit en évidence une atrophie marquée des lobes pariétal et temporal (Figure 1E–1G), épargnant les structures hypothalamo-hypophysaires. L’IRM musculaire révéla une infiltration graisseuse et une atrophie sélective des muscles de la cuisse (vaste latéral, biceps fémoral court, semi-tendineux et semi-membraneux), avec préservation du droit fémoral et du gracile. Les séquences T1/T2 montrèrent des hypersignaux des muscles atteints, compatibles avec une dégénérescence lipidique (Figure 1H–1J).

La biopsie musculaire confirma la dysfunction mitochondriale : coloration H&E montrant des fibres atrophiées angulaires, activités enzymatiques oxydatives hétérogènes (NADH/SDH) et perte focale de l’activité cytochrome c oxydase (COX) (Figure 1A–1B). Aucune accumulation de glycogène ou de lipides ne fut observée (PAS/oréoline).

confirmation génétique

Le séquençage nouvelle génération identifia une mutation hétéroplasmique G8363A dans l’ARNtLys mitochondrial (Figure 1D), confirmée par Sanger. Cette mutation altère la boucle TΨC de l’ARNt, perturbant la synthèse protéique mitochondriale et la chaîne respiratoire.

Prise en charge thérapeutique

Un traitement par cocktail mitochondrial (vitamines B1/B2/C/E, acide lipoïque et coenzyme Q10) entraîna une amélioration transitoire de la force musculaire. Le patient interrompit le traitement après deux mois, mais l’évolution se stabilisa ultérieurement sans dégradation cognitive.

Discussion

Mécanismes physiopathologiques

La mutation G8363A perturbe la stabilisation structurale de l’ARNtLys, réduisant l’assemblage des complexes I/III/IV de la chaîne respiratoire. La vulnérabilité énergétique du cortex cérébral explique l’atrophie neuronale sélective, probablement via l’apoptose induite par le stress oxydatif. Bien que l’atrophie cérébrale soit décrite dans les syndromes de Leigh ou MELAS, ce cas élargit le phénotype de la mutation G8363A.

Apport de l’imagerie

L’IRM cérébrale joue un rôle clé dans le diagnostic différentiel des encéphalopathies mitochondriales. Le profil d’atrophie focale observé ici contraste avec les lésions classiques des noyaux gris centraux ou du tronc cérébral.

Perspectives thérapeutiques

Les thérapies actuelles restent symptomatiques. Les approches novatrices (thérapie génique, transfert mitochondrial) nécessitent un développement préclinique approfondi.

Conclusion

Ce cas illustre un nouveau phénotype associé à la mutation G8363A, soulignant l’hétérogénéité clinique des mitochondriopathies. L’imagerie cérébrale et le dépistage génique ciblé sont essentiels au diagnostic. Une meilleure compréhension des corrélats génotype-phénotype permettra d’élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’atrophie corticale focale.

doi : 10.1097/CM9.0000000000000395