ARN Long Non-Codant Transcript 2 Associé au Cancer Colorectal : Rôle et Fonction dans les Cancers Humains
Les ARN longs non codants (lncARN) sont une classe d’ARN non codants pour des protéines, d’une longueur supérieure à 200 nucléotides. Ils jouent des rôles cruciaux dans divers processus cellulaires, et leur dysrégulation a été impliquée dans le développement et la progression de nombreux cancers. Parmi ces lncARN, le Transcript 2 Associé au Cancer Colorectal (CCAT2) a émergé comme un oncogène significatif, initialement identifié dans le cancer colorectal (CCR). Cependant, des recherches ultérieures ont révélé que CCAT2 est exprimé de manière aberrante dans un large éventail de cancers, notamment le carcinome hépatocellulaire, le cholangiocarcinome, le cancer du poumon, le cancer du sein, le cancer de l’ovaire et le gliome. Cet article fournit un aperçu complet du rôle et de la fonction de CCAT2 dans les cancers humains, détaillant ses mécanismes d’action, son importance clinique et son potentiel en tant que cible thérapeutique.
CCAT2 a été découvert pour la première fois en 2013 en tant que lncARN situé sur le chromosome 8q24.21, une région connue pour héberger le polymorphisme nucléotidique unique (SNP) rs6983267, associé à un risque accru de tumorigenèse. Depuis son identification initiale, CCAT2 a été trouvé surexprimé dans divers cancers, où il influence des processus cellulaires clés tels que la prolifération, la migration, la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), l’apoptose et la chimiorésistance. La surexpression de CCAT2 est souvent corrélée à un mauvais pronostic, une taille tumorale plus importante, un stade TNM avancé et des temps de survie plus courts, en faisant un biomarqueur pronostique potentiel.
Dans le cancer colorectal, CCAT2 a été initialement rapporté comme étant fortement exprimé dans les tissus de CCR microsatellites-stables, où il favorise la prolifération tumorale, les métastases et l’instabilité chromosomique. Des études ont montré que CCAT2 peut bloquer la maturation de miR-145, conduisant à la régulation positive des marqueurs de cellules souches cancéreuses. De plus, CCAT2 a été détecté dans les exosomes sériques de patients atteints de CCR, suggérant son potentiel en tant que biomarqueur diagnostique non invasif. Dans le cancer gastrique, la surexpression de CCAT2 est associée à un mauvais pronostic, des métastases ganglionnaires et une infiltration nerveuse. Il favorise la TEM en régulant négativement l’E-cadhérine et en régulant positivement la N-cadhérine, et il interagit avec l’enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) pour améliorer la prolifération et les métastases des cellules tumorales.
Dans le carcinome hépatocellulaire (CHC), CCAT2 est régulé positivement dans les tissus tumoraux et les lignées cellulaires. Il favorise la progression tumorale en régulant le processus de TEM et interagit avec forkhead box M1 (FOXM1) pour former une boucle de rétroaction positive qui stimule la croissance tumorale. Dans le cholangiocarcinome (CCA), la surexpression de CCAT2 est liée à la taille de la tumeur, à l’infiltration ganglionnaire et à la récurrence post-chirurgicale. L’inhibition de CCAT2 inhibe la prolifération, la migration et l’invasion des cellules tumorales, mettant en évidence son rôle dans la progression tumorale.
Les études sur le cancer du poumon ont révélé que CCAT2 est surexprimé dans les tissus de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), où il favorise la tumorigenèse via la voie de signalisation Wnt/b-caténine. CCAT2 améliore également la chimiorésistance des cellules cancéreuses du poumon au cisplatine, et son inhibition peut augmenter la sensibilité de ces cellules à la chimiothérapie. Dans le cancer du sein, CCAT2 est surexprimé dans le cancer du sein triple négatif (CSTN) et les cellules souches cancéreuses, où il favorise la tumorigenèse en activant la voie de signalisation Notch. CCAT2 est également impliqué dans la résistance au tamoxifène, et son inhibition peut inverser cette résistance.
Dans les cancers gynécologiques, CCAT2 est surexprimé dans les cancers du col de l’utérus, de l’ovaire et de l’endomètre. Dans le cancer du col de l’utérus, CCAT2 favorise la prolifération et l’invasion tumorales, et sa surexpression est associée au stade FIGO et aux métastases ganglionnaires. Dans le cancer de l’ovaire, CCAT2 favorise la TEM et la progression tumorale via la voie Wnt/b-caténine. Dans le cancer de l’endomètre, CCAT2 améliore la prolifération et la migration des cellules tumorales en ciblant miR-216b et en régulant les voies de signalisation PI3K/Akt et mTOR.
Les études sur le gliome ont montré que CCAT2 est surexprimé dans les tissus tumoraux, où il favorise l’angiogenèse et la prolifération des cellules tumorales. CCAT2 est également trouvé dans les exosomes des cellules de gliome, qui peuvent être absorbés par les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC) pour promouvoir l’angiogenèse. Dans les cancers hématologiques, CCAT2 est surexprimé dans le myélome multiple (MM) et la leucémie myéloïde aiguë (LMA), où il est associé à un mauvais pronostic et à une augmentation de la prolifération des cellules tumorales.
Le rôle de CCAT2 dans le cancer est médié par divers mécanismes, y compris sa fonction en tant qu’ARN compétitif endogène (ceRNA), la régulation de la TEM, l’interaction avec des molécules protéiques et la modulation des voies de signalisation. En tant que ceRNA, CCAT2 peut éponger les miARN, régulant ainsi l’expression des gènes cibles impliqués dans la progression tumorale. Par exemple, CCAT2 éponge miR-424 dans le gliome, miR-200b dans l’ostéosarcome et miR-216b dans le cancer de l’endomètre. En termes de TEM, CCAT2 favorise la transition des cellules épithéliales vers un phénotype mésenchymateux, améliorant la migration et l’invasion des cellules tumorales. CCAT2 interagit également avec des protéines telles que EZH2 dans le cancer du sein et BOP1 dans le CCR, influençant la prolifération des cellules tumorales et la stabilité chromosomique.
L’importance clinique de CCAT2 va au-delà de son rôle dans la biologie tumorale. CCAT2 a été étudié en tant que biomarqueur diagnostique et pronostique dans divers cancers. Dans le CCR, les niveaux de CCAT2 dans le sérum et les exosomes ont permis de distinguer les patients cancéreux des témoins sains, avec une sensibilité et une spécificité élevées. Dans le MM, les niveaux de CCAT2 dans le sérum et la moelle osseuse sont associés à un mauvais pronostic, et sa combinaison avec d’autres marqueurs améliore la précision diagnostique. Dans le cancer du col de l’utérus, les niveaux de CCAT2 dans le sérum sont élevés chez les patients atteints de carcinome épidermoïde, et sa combinaison avec d’autres lncARN améliore la sensibilité diagnostique.
En tant que biomarqueur pronostique, CCAT2 est associé à un stade tumoral avancé, des métastases ganglionnaires et une survie globale plus courte dans de multiples cancers. Dans le CCR, une expression élevée de CCAT2 est liée à une mauvaise différenciation, une invasion tumorale plus profonde et une survie sans maladie plus courte. Dans le cancer du sein, la surexpression de CCAT2 est associée à des métastases ganglionnaires et à un mauvais pronostic. Dans le CHC, les niveaux de CCAT2 sont corrélés à l’invasion vasculaire, au grade histopathologique et à des temps de survie plus courts.
Le potentiel thérapeutique de CCAT2 est également exploré. L’inhibition de CCAT2 a montré qu’elle inhibait la prolifération, la migration et l’invasion des cellules tumorales dans divers cancers, y compris le CCR, le cancer du poumon, le cancer du sein et le cancer de l’ovaire. Dans le CHC, la destruction ciblée par ultrasons de microbulles (UTMD) médiée par siRNA ciblant CCAT2 inhibe significativement la croissance tumorale chez la souris. Dans le cancer de la vessie, un système inductible à la tétracycline a été développé pour réguler l’expression de CCAT2, offrant une stratégie thérapeutique potentielle. De plus, le calcitriol a montré qu’il supprimait la progression du cancer de l’ovaire en régulant négativement l’expression de CCAT2.
En conclusion, CCAT2 est un lncARN critique impliqué dans la pathogenèse de divers cancers. Sa surexpression est associée à la progression tumorale, à un mauvais pronostic et à la chimiorésistance, en faisant un biomarqueur diagnostique et pronostique précieux. Le ciblage thérapeutique de CCAT2 promet pour le traitement de multiples cancers, et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider pleinement ses mécanismes d’action et ses applications cliniques.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002286