Application de l’inhibiteur de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9, l’évolocumab, chez les patients atteints d’hypertriglycéridémie sévère
Les inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) ont émergé comme une classe de médicaments prometteuse pour la prise en charge des dyslipidémies, en particulier pour la réduction du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-c). L’évolocumab, un inhibiteur de la PCSK9, se lie à la PCSK9 dans le plasma, empêchant la dégradation du complexe PCSK9-récepteur LDL, augmentant ainsi la disponibilité des récepteurs LDL et réduisant les niveaux de LDL-c. Au-delà de ses effets sur la réduction du LDL-c, les inhibiteurs de la PCSK9 ont également montré une réduction modeste des triglycérides (TG) d’environ 8 % à 17 % dans la population générale. Cependant, leur efficacité chez les patients atteints d’hypertriglycéridémie sévère (HTG) reste peu explorée. Cet article présente une analyse détaillée de l’application de l’évolocumab chez trois patients atteints d’HTG sévère, mettant en lumière son rôle potentiel dans la prise en charge de cette condition complexe.
Contexte et mécanisme des inhibiteurs de la PCSK9
Les inhibiteurs de la PCSK9 agissent en se liant à la PCSK9, une protéine qui favorise la dégradation des récepteurs LDL dans le foie. En inhibant la PCSK9, ces médicaments augmentent le nombre de récepteurs LDL sur les hépatocytes, améliorant ainsi l’élimination du LDL-c de la circulation sanguine. Bien que leur indication principale soit la réduction du LDL-c, des études ont également démontré un effet secondaire sur les niveaux de TG. Cette action duale fait des inhibiteurs de la PCSK9 une option thérapeutique potentiellement précieuse pour les patients atteints d’HTG sévère, en particulier ceux qui ne répondent pas de manière adéquate aux thérapies hypolipidémiantes conventionnelles telles que les statines, les fibrates et les acides gras oméga-3.
Présentation des cas et résultats du traitement
Patient 1
Un homme de 38 ans avec un indice de masse corporelle (IMC) de 30,1 kg/m² a été admis pour un syndrome coronarien aigu, compliqué par une hypertension et un diabète de type 2. Son niveau de TG le plus élevé enregistré était de 29,94 mmol/L. Malgré un traitement par fenofibrate et atorvastatine, ses niveaux lipidiques restaient mal contrôlés. L’évolocumab 140 mg toutes les deux semaines a été initié le 4 juin 2020. Le séquençage de l’exome entier (WES) a révélé des mutations hétérozygotes dans le gène LPL (rs3735959 et rs316). Après l’ajout de l’évolocumab, le patient a connu une réduction significative des niveaux de TG, avec une diminution stable d’environ 70 %.
Patient 2
Une femme de 61 ans avec un IMC de 20,7 kg/m² avait des antécédents de pancréatite aiguë récurrente et d’HTG, avec un pic de TG à 52,96 mmol/L. Elle était sous fenofibrate depuis 2004 et atorvastatine depuis 2017, avec des résultats sous-optimaux. L’évolocumab 140 mg toutes les deux semaines a été ajouté à son traitement le 20 mai 2019. Le WES a identifié une mutation homozygote dans le gène APOA5 (rs2075291) et plusieurs mutations dans le gène LMF1, tous deux associés au métabolisme des TG. Avec l’évolocumab, ses niveaux de TG ont diminué de 41,41 % à 71,46 %, démontrant un effet thérapeutique relativement stable.
Patient 3
Un homme de 40 ans avec un IMC de 23,9 kg/m² a été diagnostiqué avec une HTG lors d’un examen physique de routine en 2015. Il a connu des épisodes de pancréatite aiguë liée à une HTG (HTG-AP) en 2016 et 2018. Malgré un traitement par fenofibrate et simvastatine, ses niveaux de TG fluctuaient considérablement, en particulier en réponse aux changements alimentaires. L’évolocumab 140 mg toutes les deux semaines a été introduit le 6 décembre 2019. Le WES a révélé des mutations hétérozygotes dans les gènes LMF1 (rs181731943) et ANGPTL8 (rs192460764). Lorsque le patient adhérait à un régime léger, l’évolocumab contrôlait efficacement ses niveaux de TG, atteignant une réduction d’environ 84 %.
Analyse génétique et classification de l’HTG
Le séquençage de l’exome entier a été réalisé chez les trois patients pour identifier les mutations génétiques contribuant à leur hyperlipidémie. Les résultats ont révélé des mutations dans plusieurs gènes associés au métabolisme des TG, notamment LPL, APOA5, LMF1, ANGPTL8 et GPIHBP1. Selon les nouveaux critères de classification de l’HTG et de la chylomicronémie, les trois cas ont été classés comme chylomicronémie polygénique (type 5 selon l’Organisation mondiale de la santé). Cette classification souligne les bases génétiques complexes de l’HTG sévère et met en lumière le rôle potentiel des inhibiteurs de la PCSK9 dans la prise en charge de tels cas.
Efficacité et sécurité de l’évolocumab dans l’HTG sévère
Chez les trois patients, l’ajout d’évolocumab a entraîné des réductions significatives des niveaux de TG, indépendamment de la présence de mutations génétiques liées à l’HTG. Les réductions variaient de 41,41 % à 84 %, ce qui est nettement plus élevé que la réduction de 8 % à 17 % observée dans la population générale. Cela suggère que l’effet hypolipidémiant des inhibiteurs de la PCSK9 pourrait être plus prononcé chez les patients atteints d’HTG sévère, probablement en raison de leurs niveaux de TG de base plus élevés. Il est important de noter qu’aucun des patients n’a présenté d’effets indésirables liés à l’évolocumab pendant la période de traitement, soulignant son profil de sécurité dans cette population.
Comparaison avec les thérapies hypolipidémiantes conventionnelles
Les thérapies hypolipidémiantes actuelles pour l’HTG incluent les statines, les acides gras oméga-3 et les fibrates. Les statines ciblent principalement la réduction du LDL-c, avec un effet modeste sur les niveaux de TG (réduction de 5 % à 15 %). Les acides gras oméga-3, en particulier l’icosapent éthyl, ont montré un effet plus significatif sur la réduction des TG (environ 20 %), mais sont limités à des formulations spécifiques. Les fibrates, bien qu’efficaces dans certains cas, sont souvent insuffisants pour les patients présentant des mutations génétiques affectant le métabolisme des TG. En revanche, les inhibiteurs de la PCSK9 comme l’évolocumab offrent un double bénéfice en réduisant à la fois les niveaux de LDL-c et de TG, ce qui en fait une addition potentiellement précieuse à l’arsenal thérapeutique pour l’HTG sévère.
Limites et perspectives futures
Bien que les résultats de ces trois cas soient prometteurs, plusieurs limites doivent être reconnues. La petite taille de l’échantillon limite la généralisation des résultats, et des études supplémentaires avec des cohortes plus importantes sont nécessaires pour confirmer l’efficacité et la sécurité des inhibiteurs de la PCSK9 dans l’HTG sévère. De plus, le mécanisme par lequel les inhibiteurs de la PCSK9 réduisent les niveaux de TG reste incomplètement compris et nécessite des investigations supplémentaires. Le coût élevé des inhibiteurs de la PCSK9 pourrait également limiter leur utilisation généralisée, en particulier dans les contextes à ressources limitées.
Conclusion
L’application de l’évolocumab chez trois patients atteints d’HTG sévère a démontré des réductions significatives des niveaux de TG, même en présence de mutations génétiques associées à l’hyperlipidémie. Ces résultats suggèrent que les inhibiteurs de la PCSK9 pourraient être une option thérapeutique précieuse pour la prise en charge de l’HTG sévère, en particulier chez les patients qui ne répondent pas de manière adéquate aux thérapies conventionnelles. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider les mécanismes sous-jacents, confirmer la sécurité et l’efficacité dans des populations plus larges, et surmonter les obstacles liés au coût. Le potentiel des inhibiteurs de la PCSK9 à élargir leurs indications pour la gestion des lipides souligne l’importance de poursuivre les investigations sur leur rôle dans le traitement des troubles lipidiques complexes.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001896