Anémie hémolytique congénitale sévère causée par une nouvelle mutation composite hétérozygote du gène PKLR chez un garçon chinois
Résumé
L’anémie hémolytique congénitale (AHC) regroupe des pathologies caractérisées par une destruction prématurée des globules rouges (GR) due à des anomalies de leur structure, fonction ou métabolisme. Ces défauts peuvent résulter d’altérations de l’hémoglobine, de la membrane érythrocytaire ou des enzymes métaboliques. Les manifestations cliniques incluent typiquement une anémie normocytaire ou macrocytaire, une réticulocytose et une hyperbilirubinémie non conjuguée. Nous décrivons ici le cas d’un nourrisson han chinois présentant une AHC sévère transfusion-dépendante, causée par des mutations composites hétérozygotes nouvelles du gène PKLR, codant la pyruvate kinase (PK), enzyme clé de la glycolyse anaérobie.
Cas clinique
Le patient, premier enfant d’un couple non consanguin sans antécédents d’ictère ou d’anémie, est né par césarienne à 36 semaines et 6 jours en raison d’une détresse fœtale suspectée. À la naissance, une pâleur et une dyspnée étaient notées, avec un score d’Apgar à 8, 9 et 9 à 1, 5 et 10 minutes. Son poids était de 3150 g. Les bilans sanguins révélaient une anémie sévère (Hb 73 g/L, GR 1,64 × 10^12/L, réticulocytes 15,3 %) et une hyperbilirubinémie totale à 307 µmol/L (bilirubine indirecte : 280,8 µmol/L). Après photothérapie et transfusion, l’Hb s’améliorait à 119 g/L avant sa sortie.
À deux mois, une réadmission en urgence pour pâleur et hypomotricité montrait une anémie normocytaire critique (Hb 41 g/L, VGM 85,8 fL, TCMH 29,1 pg) avec réticulocytose (7,47 %). Des transfusions mensuelles étaient instaurées pour maintenir l’Hb entre 65 et 75 g/L. À 3 ans, l’enfant présentait toujours une anémie transfusion-dépendante.
Investigations complémentaires
Une élévation persistante de la bilirubine indirecte et une haptoglobine à 60 g/L étaient observées. Les tests de Coombs direct, de Ham et l’expression de CD59/CD55 sur les GR étaient normaux. Le myélogramme montrait une hyperplasie érythroïde. Les activités enzymatiques de la G6PD et de la PK étaient dans les limites normales, mais potentiellement biaisées par les transfusions. Les parents, asymptomatiques, avaient des taux de PK légèrement bas.
Un séquençage haut débit (panel de 600 gènes associés aux hémopathies) identifiait des mutations composites hétérozygotes dans PKLR et SPTA1. Les mutations PKLR incluaient une mutation non synonyme pathogène connue (c.941T>C, p.I314T, « mutation PK de Hong-Kong ») et une nouvelle délétion frameshift (c.979delC, p.L327fs, nommée « mutation PK de Chengdu »). Les mutations SPTA1 (c.3334G>T, p.D1112Y ; c.6359C>G, p.T2120S) étaient également nouvelles. L’analyse familiale confirmait la transmission hétérozygote par chaque parent.
Modélisation structurale
La mutation c.941T>C altérait le cœur hydrophobe du domaine A de la PK, perturbant la catalyse acide-base et la fixation du magnésium. La mutation c.979delC induisait un codon stop prématuré (position 329), produisant une protéine tronquée dépourvue de 40 % de sa structure, incluant le domaine C. Les mutations SPTA1 n’affectaient pas significativement l’α-spectrine, confirmé par l’absence d’anomalies membranaires à l’électrophorèse et de sphérocytes/elliptocytes sur le frottis sanguin.
Évolution clinique
Une splénectomie réalisée à 4 ans améliorait transitoirement l’Hb à 103 g/L, nécessitant néanmoins des transfusions ultérieures. Six mois postopératoires, l’Hb se stabilisait entre 80 et 100 g/L.
Discussion
Ce cas illustre l’importance du dépistage génétique dans les AHC complexes, notamment en présence de mutations multiples. La mutation PK de Chengdu élargit le spectre génétique des déficits en PK et souligne la nécessité d’études approfondies sur ses mécanismes moléculaires. Bien que les mutations SPTA1 soient nouvelles, leur impact clinique semble négligeable ici, contrairement aux mutations PKLR.
Conclusion
Nous rapportons une AHC sévère liée à des mutations composites hétérozygotes de PKLR, dont une nouvelle délétion frameshift (c.979delC). Ce cas renforce le rôle clé de l’analyse génétique dans le diagnostic et la prise en charge des anémies hémolytiques congénitales.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000027