Analyse génétique des facteurs de transcription dans le développement neuronal dopaminergique dans la maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson (MP) est le trouble neurodégénératif moteur le plus répandu, caractérisé par des symptômes moteurs (tremblements au repos, rigidité, bradykinésie) et non moteurs (démence, dépression, troubles du sommeil, symptômes psychotiques). Sur le plan pathologique, la MP se manifeste par la mort progressive des neurones dopaminergiques (DA) de la substantia nigra pars compacta et l’accumulation d’inclusions toxiques d’α-synucléine (SNCA), appelées corps de Lewy. La déplétion sévère en dopamine dans le mésencéphale explique les symptômes moteurs. Bien que plus de 20 gènes causaux aient été identifiés dans les formes monogéniques familiales de MP, celles-ci ne représentent que 3 à 5 % des cas, laissant l’étiologie des formes sporadiques largement inexpliquée. La MP est considérée comme une maladie complexe résultant de l’interaction de facteurs génétiques, environnementaux, nutritionnels et liés au vieillissement. Aucun traitement curatif n’existe à ce jour.
Les facteurs de transcription jouent un rôle critique dans la spécification, le développement et la survie des DA tout au long de la vie. Parmi ces facteurs figurent les gènes EN1/EN2, FOXA1/FOXA2, LMX1A/LMX1B, NR4A2, OTX2, PITX3, GBX2, GLI1, MSX1, NGN2, EBF1, SOX6 et SOX2. Certains variants génétiques de ces gènes ont été proposés comme facteurs de risque de MP, mais les analyses génétiques exhaustives manquaient.
Cette étude a analysé 16 gènes de facteurs de transcription dopaminergiques chez des patients chinois atteints de MP. Deux cohortes ont été constituées : une cohorte de séquençage de l’exome complet (WES) incluant 1917 patients (MP familiale ou sporadique à début précoce) et 1652 témoins, et une cohorte de séquençage du génome entier (WGS) avec 1962 patients (MP sporadique à début tardif) et 1279 témoins. Dans la cohorte WES, 308 variants rares altérant les protéines ont été identifiés, dont 183 variants faux-sens potentiellement délétères et 13 variants de perte de fonction. La cohorte WGS a révélé 208 variants rares. Les analyses d’association basées sur les gènes ont suggéré une enrichissement de variants rares dans MSX1 pour la MP sporadique tardive, mais sans significativité après correction de Bonferroni. Par ailleurs, 72 et 1730 variants communs ont été détectés respectivement dans les cohortes WES et WGS, sans association significative avec la MP.
Aucun des 16 gènes analysés n’a montré d’association significative avec la MP, que ce soit pour les variants rares ou communs. Cependant, des variants faux-sens rares dans MSX1 ont été suggestivement associés à la MP sporadique tardive, tandis que des variants dans FOXA2 et OTX2 étaient enrichis chez les témoins. Quatre variants communs (LMX1A, MSX1, PITX3, SOX6) et 92 variants suggestifs ont été identifiés, mais sans robustesse statistique post-correction.
Les limites de l’étude incluent une puissance statistique restreinte pour les variants rares, l’absence d’analyses d’expression des facteurs de transcription ou de leurs gènes cibles, et l’exclusion des variants structuraux ou à expansion de répétitions.
En conclusion, bien que ces facteurs de transcription soient impliqués dans des étapes clés du développement des DA (induction, différenciation, survie), leur rôle génétique dans la MP semble mineur dans les cohortes chinoises. Ces résultats soulignent la complexité multifactorielle de la MP et la nécessité d’études intégrant des approches génomiques, transcriptomiques et épigénomiques pour élucider pleinement son étiologie.
DOI : 10.1097/CM9.0000000000002743