Altérations génomiques du carcinome épidermoïde de l’œsophage basées sur le séquençage de nouvelle génération
Le carcinome épidermoïde de l’œsophage (CESC) est une tumeur agressive aux options thérapeutiques limitées et à la survie médiocre. Il représente près de 90 % des cas mondiaux de cancer œsophagien, avec une incidence élevée en Asie, notamment dans la province du Hebei en Chine. Malgré les avancées thérapeutiques, le pronostic reste sombre, nécessitant une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires pour identifier de nouvelles cibles. Cette étude a analysé, par séquençage de nouvelle génération (NGS), les mutations somatiques, les variations du nombre de copies (CNV) et les signatures mutationnelles dans 29 échantillons de CESC réséqués chirurgicalement, en explorant les liens entre altérations génomiques, caractéristiques clinicopathologiques et biomarqueurs d’immunothérapie.
Conception de l’étude et méthodologie
Des tissus tumoraux et sains adjacents de 29 patients opérés entre 2015 et 2019 (Hôpital universitaire du Hebei) ont été inclus. L’ADN a été extrait à partir de blocs de paraffine (kits QIAamp DNA FFPE). Un panel NGS ciblant 520 gènes cancéreux a identifié les variants nucléotidiques (SNV), indels, CNV et l’instabilité microsatellitaire (MSI). La charge mutationnelle tumorale (TMB) a été calculée en mutations par mégabase (mut/Mb). L’expression de PD-L1 a été évaluée via le test 22C3 pharmDx (seuil positif : TPS ≥1 %). Les signatures mutationnelles ont été déduites par factorisation matricielle non négative (NMF) et comparées à la base COSMIC. Des analyses statistiques (corrélation de Spearman) ont évalué les associations entre altérations génomiques, variables clinicopathologiques et PD-L1.
Altérations génomiques clés
421 altérations ont été identifiées : 230 SNV, 35 indels, 147 amplifications et 9 délétions. TP53 était le gène le plus muté (96,6 %, 28/29). Des mutations récurrentes ont été observées dans NOTCH1 (27,6 %), EP300 (17,2 %) et KMT2C (17,2 %). Des mutations inédites ont été trouvées dans TP53 (p.R273H, p.R248Q, p.R175H) et PIK3CA (p.H1047L).
Les amplifications touchaient 69 % des cas. Le cluster CCND1/FGF3/FGF4/FGF19 (11q13.3) était amplifié dans 41,4 % des tumeurs. D’autres amplifications concernaient NKX2-1 (17,2 %), NFKBIA (13,8 %) et ERBB2 (10,3 %). Les délétions impliquaient principalement CDKN2A/2B (10,3 %) et MET (6,9 %).
Signatures mutationnelles et mécanismes sous-jacents
Quatre signatures mutationnelles (A–D) ont été identifiées. La signature A montrait des transitions C>T, la B des substitutions C>G/C>A, la C des T>G, et la D un mélange C>T/T>G. Leur similarité avec COSMIC était faible (cosinus max : 0,67). Les signatures COSMIC prédominantes étaient la 1 (désamination de la 5-méthylcytosine, 58,6 % des cas) et les signatures APOBEC (2 et 13, 51,7 %). Les signatures 10 (liée à POLE), 12 et 17 étaient également contributives.
Deux cas présentaient une forte similarité avec la signature 1 (mutagenèse liée à l’âge), et un cas avec la signature 13 (activité APOBEC). Un patient avec consommation d’alcool correspondait à la signature 16 (mutations T>C), suggérant un lien entre alcool et mutagenèse.
Voies de signalisation dérégulées
- Cycle cellulaire : Altéré dans 96,6 % des cas via TP53 et CCND1, avec des anomalies dans EP300 (17,2 %), CREBBP (10,3 %) et CDKN2A/2B (10,3 %).
- Remodelage chromatinien : Mutations dans ARID1A (13,8 %), ATRX (10,3 %) et CHD4 (13,8 %).
- Signalisation Notch : Altérations de NOTCH1 (27,6 %), NOTCH3 (6,9 %), EP300 et CREBBP.
- Voie JAK-STAT : Mutations de JAK1/2/3, STAT3, PIK3CA (13,8 %) et amplifications d’IL7R (10,3 %).
Biomarqueurs d’immunothérapie
PD-L1 était exprimé dans 13,8 % des tumeurs. La TMB médiane était de 5,6 mut/Mb (0,8–42,9), avec 17,2 % de cas TMB-élevé (≥10 mut/Mb). Tous les cas étaient microsatellite-stables (MSS). La TMB corrélait avec les métastases ganglionnaires (r = 0,468 ; P = 0,010), mais pas avec PD-L1. Aucun lien entre PD-L1 et mutations spécifiques n’a été observé.
Implications cliniques
L’amplification de CCND1/FGF3/FGF4/FGF19 pourrait être un marqueur de résistance aux anti-PD-1. Les délétions de CDKN2A et les mutations de KMT2D étaient associées à l’infiltration tumorale (r = -0,654 ; P < 0,001) et aux métastases ganglionnaires (r = 0,407 ; P = 0,028). Les signatures APOBEC soulignent l’importance des mécanismes de réparation, tandis que l’hétérogénéité mutationnelle plaide pour des approches personnalisées.
Limites et perspectives
La petite taille de l’échantillon et le panel génique prédéfini limitent la détection de nouveaux drivers. Des études génomiques larges et des validations fonctionnelles sont nécessaires.
En conclusion, cette étude décrit le paysage génomique du CESC dans une population à haut risque, identifiant des altérations récurrentes et des signatures cliniquement pertinentes. Ces résultats ouvrent la voie à des thérapies ciblées et à une meilleure stratification des patients dans les essais d’immunothérapie.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001411