Altérations Génétiques Pathogénétiques de l’Endomètre Eutopique chez les Patient(e)s atteintes d’Endométriose Ovarienne
L’endométriose est une affection multifactorielle complexe caractérisée par la présence de tissu endométrial en dehors de la cavité utérine, entraînant des symptômes tels que douleurs chroniques, infertilité et formation de nodules. Malgré des recherches approfondies, sa pathogenèse exacte reste mal comprise. Les théories traditionnelles (menstruation rétrograde, dysimmunité, inflammation, déséquilibres hormonaux) n’expliquent qu’en partie la maladie. Des études récentes suggèrent que l’endomètre eutopique — tissu endométrial intra-utérin — pourrait présenter des anomalies intrinsèques favorisant l’adhésion, l’invasion et la prolifération de fragments endométriaux hors de l’utérus. Cette étude utilise le séquençage complet de l’exome (WES) et la technologie de puce à ADN pour identifier les altérations génétiques de l’endomètre eutopique chez des patientes atteintes d’endométriose ovarienne (OEM) et leur contribution potentielle à la maladie.
Conception de l’Étude et Méthodologie
L’étude inclut des patientes atteintes d’OEM traitées chirurgicalement à l’hôpital de l’Union médicale de Pékin. Le groupe témoin comprend des patientes ayant subi une hystérectomie pour lésions cervicales, sans antécédents d’endométriose ou d’autres pathologies utérines/ovariennes. Les patientes avec syndrome de Lynch, cancers systémiques ou maladies immunitaires sont exclues. Trois patientes avec OEM sporadique et trois témoins sont sélectionnées pour le WES. Les échantillons incluent sang veineux périphérique, endomètre eutopique et lésions d’OEM (groupe cas), ainsi qu’endomètre (groupe témoin).
Le séquençage haut débit est réalisé sur plateforme Illumina HiSeq2500, générant des lectures appariées de 101 paires de bases avec une moyenne de 15 gigaoctets par échantillon. L’analyse bioinformatique et la prédiction fonctionnelle des mutations identifiées sont effectuées. Les gènes présentant des mutations somatiques communes à l’endomètre eutopique et aux lésions d’OEM sont validés par puce à ADN sur une cohorte de 18 patientes.
Résultats du Séquençage Complet de l’Exome
L’analyse des variants nucléotidiques (SNV) chez les six patientes ne révèle aucun site de mutation commun entre l’endomètre eutopique, les lésions d’OEM et les tissus témoins. Chez les trois patientes OEM, 25 mutations somatiques en moyenne sont identifiées par patiente, principalement dans des régions intergéniques. Cinq, cinq et trois mutations communes sont observées chez les patientes un, deux et trois, respectivement. Ces 13 sites de mutation concernent dix gènes : DTX2, BAGE4, BAGE3, BAGE2, BAGE5, LPA, AQP7, PCSK5, SEC14L1, CST2, FRG1, HECTD4 et ZFYVE21. Aucun site ou gène muté n’est commun aux trois patientes.
Validation par Puce à ADN
Une puce personnalisée incluant les dix gènes mutés identifiés par WES révèle 105 mutations non silencieuses dans 36 échantillons (endomètre eutopique et lésions d’OEM) chez 18 patientes. Parmi celles-ci, 86 mutations (82 %) sont communes aux deux types tissulaires. Onze patientes (61 %) présentent deux mutations communes ou plus, toutes de type faux-sens. Les mutations prédominent dans les gènes LPA et PCSK5 : huit patientes ont au moins une mutation de LPA et neuf une mutation de PCSK5.
Rôle de LPA et PCSK5 dans l’Endométriose
Le gène LPA code l’apolipoprotéine(a) (Apo[a]), composante de la lipoprotéine(a) (LP[a]), impliquée dans l’inflammation via des interactions avec le TNF-α, TGF-β, IL-6 et MCP-1. Bien qu’aucun lien direct avec l’endométriose ne soit établi, la LP[a] pourrait favoriser le stress oxydatif, facilitant la transformation de l’endomètre eutopique en lésions ectopiques. Des études supplémentaires sont nécessaires pour explorer l’expression de LPA dans les tissus endométriaux, péritonéaux et ovariens.
PCSK5, une proprotéine convertase, active des précurseurs de cytokines et de facteurs d’adhésion (métalloprotéinases matricielles, N-cadhérine, IGF). Plusieurs sites de mutation identifiés dans PCSK5 suggèrent son implication potentielle dans la maladie, nécessitant des investigations approfondies sur son expression et ses effets fonctionnels.
Implications Cliniques et Perspectives
Les mutations de LPA et PCSK5, communes à l’endomètre eutopique et aux lésions d’OEM, pourraient servir de marqueurs moléculaires de la maladie. Cependant, leur utilité diagnostique et leurs manifestations cliniques nécessitent des études complémentaires. Ces résultats ouvrent des perspectives pour le développement de stratégies diagnostiques et thérapeutiques ciblant ces altérations génétiques.
Conclusion
Cette étude met en évidence des mutations somatiques dans l’endomètre eutopique de patientes atteintes d’endométriose ovarienne, notamment dans les gènes LPA et PCSK5. Ces altérations pourraient jouer un rôle clé dans la pathogenèse de la maladie, offrant des cibles potentielles pour de nouvelles approches cliniques. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour valider ces résultats et explorer leurs implications.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000195