Altération du complexe TRPC1-BK dans les artères coronaires de rats diabétiques
Le diabète sucré (DM) représente une pathologie chronique engendrant des risques majeurs pour la santé humaine et favorisant diverses complications, dont la maladie coronarienne constitue l’une des plus sévères. Des données récentes indiquent que la physiopathologie des atteintes coronaires diabétiques serait étroitement liée à une dysfonction des canaux ioniques dans les cellules musculaires lisses (CML) coronaires. La compréhension des mécanismes ioniques sous-jacents revêt donc une importance clinique cruciale.
Deux canaux ioniques clés des CML coronaires sont les canaux TRPC (Transient Receptor Potential C) et les canaux potassiques à grande conductance activés par le calcium (BK). Le canal TRPC1, membre de la famille des canaux cationiques TRPC, est largement exprimé dans les CML vasculaires. Son ouverture induite par l’épuisement calcique du réticulum sarcoplasmique entraîne une entrée de calcium, une dépolarisation cellulaire et une vasoconstriction. Le canal BK, également ubiquitaire dans les CML vasculaires, s’active en réponse à la dépolarisation membranaire ou à l’élévation du calcium cytosoluble, induisant une hyperpolarisation membranaire et une relaxation vasculaire. Une association physique entre TRPC1 et BK a été rapportée dans les CML aortiques de rat. Cette étude confirme l’existence d’un complexe TRPC1-BK dans les CML coronaires normales, modulant l’entrée calcique et l’activité des canaux BK, influençant ainsi la réactivité vasculaire coronarienne. Ces observations suggèrent qu’une altération de ce complexe participerait aux complications coronaires diabétiques.
Des rats diabétiques induits par la streptozotocine ont été sacrifiés 8 semaines après l’installation de l’hyperglycémie. La co-localisation physique de TRPC1 et BK a été évaluée par co-immunoprécipitation. Les immunobuvardages ont révélé une bande unique de BK-α dans les précipités anti-TRPC1, et inversement pour TRPC1 dans les précipités anti-BK-α, avec des intensités comparables entre groupes témoins et diabétiques. La microscopie confocale en double marquage a confirmé cette co-localisation dans les CML coronaires diabétiques.
L’expression protéique et transcriptionnelle de TRPC1 s’est avérée significativement augmentée chez les rats diabétiques. Bien que l’expression de la sous-unité BK-α soit restée inchangée, celle de la sous-unité BK-β1 s’est montrée réduite dans le groupe diabétique.
La mesure des concentrations calciques cytosiques par Fura-2/AM a démontré une élévation plus marquée du ratio d’émission (Dr) après activation des TRPC1 dans les CML coronaires diabétiques, effet atténué par le bloqueur SKF96365. Les enregistrements électrophysiologiques ont révélé une diminution des courants potassiques sensibles à l’ibériotoxine (IBTX) et une augmentation paradoxale de ceux activés par le NS1619 (agoniste des BK) chez les rats diabétiques.
Les mesures de tension vasculaire ont mis en évidence une contraction exagérée sous IBTX et une relaxation atténuée sous NS1619 dans les artères coronaires diabétiques pré-contractées à l’endothéline-1. L’effet vasodilatateur du bloqueur TRPC1 SKF96365 s’est parallèlement amplifié chez les animaux diabétiques.
En conclusion, cette étude met en lumière trois découvertes majeures : 1) L’association physique TRPC1-BK persiste dans les CML coronaires diabétiques, 2) Son expression déséquilibrée (surexpression de TRPC1 et sous-expression de BK-β1) perturbe l’homéostasie calcique et l’activité des BK, 3) Ces altérations contribuent directement à la dysfonction vasomotrice coronarienne diabétique. Ces résultats soulignent le rôle central du complexe TRPC1-BK dans la régulation de la fonction coronaire et son implication potentielle dans les complications cardiovasculaires du diabète.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001904