Acides biliaires et sphingolipides dans la stéatopathie hépatique non alcoolique
La stéatopathie hépatique non alcoolique (NAFLD) est l’une des maladies hépatiques chroniques à la croissance la plus rapide dans le monde, avec une prévalence estimée augmenter de plus de 50 % d’ici 2030. La NAFLD est étroitement associée au syndrome métabolique, à l’obésité, au diabète de type 2 et à la résistance à l’insuline. Malgré des recherches approfondies, il n’existe actuellement aucun traitement pharmacologique ou biologique approuvé par la FDA pour la NAFLD. Les acides biliaires et les sphingolipides, des molécules de signalisation bien caractérisées, sont apparus comme des acteurs critiques dans la régulation du métabolisme lipidique hépatique. La dérégulation du métabolisme des acides biliaires et des sphingolipides a été liée à la stéatose, à l’inflammation et à la fibrose chez les patients atteints de NAFLD. Cette revue résume les avancées récentes dans la compréhension des rôles des acides biliaires et des sphingolipides dans la pathogenèse de la NAFLD et leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques.
La NAFLD est la cause la plus fréquente de maladie hépatique chronique dans le monde, avec une incidence annuelle de 28 à 52 nouveaux cas pour 1000 individus. La maladie est la plus prévalente au Moyen-Orient (31,90 %), suivie de l’Amérique du Sud (30,45 %), de l’Asie (27,37 %) et des États-Unis (24,13 %). La NAFLD englobe un spectre de conditions hépatiques, allant de la stéatose hépatique simple (NAFL), caractérisée par une stéatose hépatique avec peu ou pas d’inflammation, à la stéatohépatite non alcoolique (NASH), qui implique une inflammation, une lésion des hépatocytes et une fibrose. Alors que la plupart des patients atteints de NAFLD ont une NAFL, 10 à 25 % progressent vers la NASH, ce qui augmente le risque de développer une maladie hépatique terminale et un carcinome hépatocellulaire (CHC). En 2017, le CHC et la cirrhose associés à la NAFLD représentaient respectivement 3,1 % et 5,6 % des décès liés au foie. De plus, la NAFLD est associée à un risque accru de cancers extrahépatiques, notamment ceux du tractus gastro-intestinal, du poumon, du système reproducteur et des voies urinaires.
La NAFLD est une maladie métabolique étroitement liée à l’obésité, au diabète de type 2, à la dysrégulation du métabolisme lipidique et à la résistance à l’insuline. Des recommandations récentes d’experts suggèrent de renommer la NAFLD en « maladie hépatique graisseuse associée au métabolisme » (MAFLD) pour mieux refléter sa pathogenèse. Malgré les efforts en cours, la compréhension incomplète des mécanismes complexes qui sous-tendent la progression de la NAFLD a entravé le développement de pharmacothérapies efficaces. Actuellement, les modifications diététiques restent le traitement de référence pour la gestion de la NAFLD. Cependant, la recherche sur les mécanismes cellulaires sous-jacents à la NAFLD est essentielle pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Les acides biliaires sont des molécules de signalisation essentielles qui jouent un rôle critique dans la régulation du métabolisme lipidique hépatique. Ils sont synthétisés à partir du cholestérol dans les hépatocytes via deux voies : la voie classique (neutre), qui représente plus de 90 % de la production d’acides biliaires, et la voie alternative (acide), qui produit les 10 % restants. La voie classique est initiée par la cholestérol 7α-hydroxylase (CYP7A1), tandis que la voie alternative est initiée par la cholestérol 27α-hydroxylase (CYP27A1). Les acides biliaires primaires, tels que l’acide cholique (CA) et l’acide chénodésoxycholique (CDCA), sont conjugués à la glycine ou à la taurine pour former des acides biliaires conjugués (CBA), qui sont stockés dans la vésicule biliaire et libérés dans l’intestin pour faciliter l’absorption des lipides. Plus de 95 % des acides biliaires sont réabsorbés dans l’iléon terminal et transportés vers le foie via la veine porte, tandis que les 5 % restants sont métabolisés par les bactéries intestinales en acides biliaires secondaires, tels que l’acide désoxycholique (DCA) et l’acide lithocholique (LCA), et excrétés dans les selles.
Les acides biliaires ne sont pas seulement des détergents, mais aussi des molécules de signalisation importantes qui activent les récepteurs nucléaires, tels que le récepteur X des farnésoïdes (FXR), et les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), y compris le récepteur Takeda G-protéine couplé 5 (TGR5) et le récepteur 2 de la sphingosine-1 phosphate (S1PR2). Ces récepteurs jouent un rôle clé dans la modulation du métabolisme lipidique hépatique, des réponses immunitaires et du microbiome intestinal. La dérégulation du métabolisme des acides biliaires a été liée à la progression de la NAFLD, avec des études cliniques montrant que des niveaux élevés de CBA primaires et secondaires sont associés à la gravité de la NASH. Par exemple, des niveaux accrus d’acide taurochénodésoxycholique (TCDCA) et d’acide taurocholique (TCA) ont été corrélés avec l’apparition des symptômes, la progression de la maladie et la mortalité chez les patients atteints de NAFLD. De plus, des changements dans la composition des acides biliaires, tels qu’une augmentation des CBA primaires et une diminution des acides biliaires secondaires, ont été observés chez les patients atteints de NAFLD, même en l’absence de cholestase.
Les sphingolipides sont des composants structurels essentiels des membranes eucaryotes et des molécules de signalisation importantes. Le céramide, la molécule centrale des sphingolipides, est synthétisé via la condensation du palmitoyl-CoA et de la L-sérine, catalysée par la sérine palmitoyltransférase (SPT). Le céramide peut être métabolisé en sphingosine-1 phosphate (S1P), une molécule bioactive qui régule divers processus physiologiques et pathologiques. La S1P exerce ses effets en activant cinq GPCR (S1PR1-5), qui sont exprimés de manière différentielle dans divers tissus et cellules. La dérégulation du métabolisme des sphingolipides a été impliquée dans de multiples troubles métaboliques, y compris la NAFLD. Par exemple, des niveaux accrus de céramide ont été associés à l’obésité, à la résistance à l’insuline et à la progression de la NAFLD. Les inhibiteurs des enzymes clés du métabolisme des sphingolipides, telles que la SPT et la dihydrocéramide désaturase 1 (DES1), ont montré un potentiel dans la modulation de la sensibilité à l’insuline et de la stéatose hépatique dans des modèles animaux.
L’interaction entre les acides biliaires et les sphingolipides dans la NAFLD a récemment été explorée. Les acides biliaires, en particulier les CBA primaires, peuvent activer S1PR2, conduisant à l’activation des voies de la kinase régulée par les signaux extracellulaires (ERK)1/2 et de la protéine kinase B (AKT) dans les hépatocytes. Cette activation induit l’expression et l’activité de la sphingosine kinase 2 (SphK2), qui génère de la S1P nucléaire. La S1P nucléaire a été identifiée comme un puissant inhibiteur des histones désacétylases (HDAC), qui jouent un rôle dans la pathogenèse de la NAFLD. Cependant, cibler les HDAC seules pourrait ne pas être réalisable en raison de leurs effets régulateurs étendus sur la transcription des gènes.
L’inflammation et la fibrose sont des facteurs clés de la progression de la NAFLD vers la NASH et le CHC. L’activation médiée par la S1P de S1PR1 et S1PR3 a été montrée pour promouvoir l’activation des cellules stellaires hépatiques (HSC) et leur différenciation en myofibroblastes, conduisant à un dépôt excessif de matrice extracellulaire (MEC) et à la fibrose. De plus, la signalisation S1P via S1PR1 a été liée à l’activation du facteur nucléaire kappa B (NF-κB), qui augmente la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires dans la NASH. La variante génétique de risque PNPLA3I148M, associée à la gravité de la NAFLD, a été montrée pour accélérer la progression de la NASH et le développement du CHC dans des modèles animaux. Des analyses transcriptomiques et métabolomiques ont révélé que la surexpression de PNPLA3I148M entraîne des changements significatifs dans le métabolisme des sphingolipides, y compris une augmentation de l’expression des gènes impliqués dans la synthèse du céramide et les voies de la sphingomyéline.
Les stratégies thérapeutiques ciblant le métabolisme des acides biliaires et des sphingolipides ont montré des résultats prometteurs dans des études précliniques et cliniques. Par exemple, l’acide obéticholique, un agoniste du FXR, a été évalué pour le traitement de la fibrose associée à la NASH. Bien qu’il ait montré un potentiel dans l’amélioration de la fibrose, sa sécurité et son efficacité à long terme restent incertaines. Le sévélamer, un séquestrant d’acides biliaires, a été montré pour inverser les lésions hépatiques et prévenir le développement de la NASH dans un modèle murin induit par un régime riche en graisses en modulant le métabolisme des acides biliaires et le microbiome intestinal. De plus, les inhibiteurs des enzymes du métabolisme des sphingolipides, tels que la SPT et la DES1, ont démontré un potentiel dans l’amélioration de la résistance à l’insuline et de la stéatose hépatique dans des modèles animaux.
Malgré les progrès dans la compréhension des rôles des acides biliaires et des sphingolipides dans la NAFLD, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider les mécanismes complexes sous-jacents à leurs interactions et leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques. Les études futures devraient prendre en compte les différences structurelles dans les acides biliaires et les sphingolipides, leur localisation subcellulaire et l’impact des facteurs de risque génétiques sur la progression de la NAFLD. Des approches personnalisées qui intègrent le profilage génétique et les anomalies de la circulation entérohépatique pourraient améliorer le diagnostic et le traitement de la NAFLD. De plus, le rôle des sphingolipides dans la communication entre l’intestin et le foie, en particulier leur impact sur le microbiome intestinal et la fonction de la barrière intestinale, mérite une investigation plus approfondie.
En conclusion, les acides biliaires et les sphingolipides jouent des rôles critiques dans la pathogenèse de la NAFLD à travers leur régulation du métabolisme lipidique hépatique, de l’inflammation et de la fibrose. La dérégulation du métabolisme des acides biliaires et des sphingolipides a été liée à la progression de la NAFLD, en faisant des cibles prometteuses pour une intervention thérapeutique. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à leurs interactions facilitera le développement de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour la NAFLD.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002156