Accumulation accrue de mutations chez Neisseria gonorrhoeae sensible par rapport à Neisseria gonorrhoeae présentant une sensibilité diminuée à la ceftriaxone
Neisseria gonorrhoeae (NG) est l’agent pathogène responsable de la gonorrhée, une infection sexuellement transmissible. L’émergence de souches de NG présentant une sensibilité diminuée à la ceftriaxone (CRO), un antibiotique critique dans le traitement de la gonorrhée, constitue une préoccupation mondiale. La CRO, souvent associée à l’azithromycine, a longtemps été le dernier traitement de première ligne en monothérapie. Cependant, la propagation de souches moins sensibles a entraîné des échecs thérapeutiques, nécessitant une révision des stratégies. Cette étude compare l’accumulation de mutations génétiques entre des isolats sensibles (CRO-S) et à sensibilité diminuée (CRO-DS) à la CRO.
Contexte et importance
La CRO, une céphalosporine de troisième génération, reste essentielle pour traiter la gonorrhée. Cependant, plus de dix échecs cliniques ont été rapportés avec des CMI comprises entre 0,5 et 2,0 mg/L. Ainsi, la monothérapie par CRO n’est plus recommandée, au profit d’une bithérapie associant CRO et azithromycine. Malgré cela, le premier échec de cette bithérapie (500 mg de CRO + 1 g d’azithromycine) a été signalé en 2014 à Londres. La résistance de NG résulte de mutations spontanées et de transferts génétiques horizontaux. Comprendre ces mécanismes est crucial pour contrôler la dissémination des souches résistantes.
Méthodologie
Le séquençage du génome entier (WGS) a été utilisé pour comparer les profils mutationnels de 22 isolats CRO-DS (CMI ≥ 0,25 mg/L) et 22 isolats CRO-S (CMI < 0,125 mg/L), collectés à Guangzhou (Chine) entre 2009 et 2013. Les isolats ont été appariés selon leurs CMI pour la ciprofloxacine, la spectinomycine et l’azithromycine. Les lectures WGS, alignées sur le génome de référence (NG NCCP11945), ont permis d’identifier des variants nucléotidiques (SNVs) via Burrows-Wheeler Aligner et SAMtools. Des mutations spécifiques (ex. délétion du promoteur mtrR, mutations penA ou porB1b) ont été analysées. Un arbre phylogénétique a été généré avec MEGAN7.
Résultats
Aucune différence significative n’a été observée dans la qualité des lectures WGS. Cependant, le nombre total de mutations ponctuelles était plus élevé chez les CRO-S (6206,46 ± 776,50) que chez les CRO-DS (5420,73 ± 770,68 ; P < 0,01). Les mutations homozygotes (5694,32 ± 766,86 vs 4968,59 ± 738,41) et hétérozygotes (512,14 ± 61,27 vs 452,14 ± 69,85) étaient également plus fréquentes chez les CRO-S (P < 0,01). Une corrélation négative significative a été observée entre les CMI de CRO et le nombre de mutations (r = -0,4737 ; P = 0,0012). Les mutations de type A > G, G > A, C > T et T > C prédominaient chez les CRO-S. Bien que certaines mutations associées à la CRO-DS (ex. penA Ala501) soient plus fréquentes chez les CRO-DS, les différences n’étaient pas statistiquement significatives.
Discussion
Ces résultats suggèrent que les isolats CRO-S accumulent plus de mutations, possiblement en raison d’une pression sélective accrue pour développer une résistance. Les isolats CRO-DS, déjà partiellement résistants, nécessiteraient moins de mutations supplémentaires. Ceci corrobore l’hypothèse d’un lien entre hypermutabilité et résistance aux antibiotiques. La surveillance des isolats CRO-S est cruciale, car leur taux mutationnel élevé pourrait accélérer l’émergence de résistance. Les mutations spécifiques des CRO-DS (ex. mtrR, penA) confirment l’importance d’une surveillance moléculaire.
Conclusion
Cette étude révèle une accumulation mutationnelle plus importante chez les NG sensibles à la CRO, reflétant une pression sélective intense. Elle souligne la nécessité d’une surveillance renforcée des isolats CRO-S et CRO-DS pour prévenir la dissémination de souches résistantes et optimiser les stratégies thérapeutiques. Une compréhension approfondie des mécanismes génétiques de résistance est essentielle pour préserver l’efficacité des antibiotiques contre la gonorrhée.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000884